乌帕替尼中间体合成方法及中间体发明专利技术综述.pdfVIP

乌帕替尼中间体合成方法及中间体发明专利技

术综述

篇一传统化学合成路线及其优化

技术背景与发展现状

乌帕替尼(Upadacitinib)作为选择性JAK1抑制剂，在自身免疫性疾病治疗

领域具有重要地位。其关键中间体(3R,4S)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸

的合成工艺一直是研究的重点。

传统合成路线分析

根据专利CN110183367A等文献记载，传统合成路线主要采用手性催化

合成法和化学拆分法。其中最具代表性的是以戊炔酸乙酯为原料，通过Lindlar

催化剂加氢还原为烯烃，再经关环、雷尼镍还原得到消旋中间体，最后通过多

次拆分获得高手性纯度的目标产物。

该工艺存在明显缺陷：催化剂价格昂贵（如S-segphosRu络合物），生

产成本较高；拆分次数多（3次以上），操作繁琐，实际收率低于20%，不利

于工业化生产。

工艺优化创新

最新专利技术对传统路线进行了重要改进。采用6-氧杂-3-氮杂双[3.1.0]

己烷-3-羧酸苄酯为原料，在吡啶双噁唑啉氯化镱配合物催化下进行不对称开环

反应。这一创新使得反应步骤从原来的7步缩减到5步，