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从Fam20C-PDI磷酸化轴解析内质网蛋白质稳态调控密码

一、引言

1.1内质网蛋白质稳态的重要性

内质网（endoplasmicreticulum,ER）作为真核细胞内膜系统中至关重要的组成部分，是蛋白质合成、折叠与修饰的关键场所。在细胞中，约三分之一的蛋白质在粗面内质网表面的核糖体上合成，随后进入内质网腔进行后续加工。内质网为蛋白质的折叠提供了适宜的环境，分子伴侣和折叠酶等共同协作，帮助新生肽链正确折叠成具有特定三维结构的功能蛋白。比如，葡萄糖调节蛋白78（GRP78）等分子伴侣能识别并结合未折叠或错误折叠的蛋白质，防止其聚集，并协助它们完成正确折叠。同时，内质网还参与蛋白质的糖基化修饰，通过添加糖链，影响蛋白质的稳定性、活性以及定位等。

维持内质网蛋白质稳态对于细胞的正常生理功能和存活至关重要。一旦内质网蛋白质稳态失衡，未折叠或错误折叠的蛋白质就会在ER腔内大量积累，从而引发内质网应激（ERstress）。众多研究表明，内质网应激与多种重大疾病的发生发展密切相关。在神经退行性疾病中，如阿尔茨海默病，异常折叠的β-淀粉样蛋白和tau蛋白在内质网中积累，激活内质网应激通路，导致神经元凋亡，进而影响大脑的认知和记忆功能。在糖尿病中，持续的内质网应激会干扰胰岛素的正常合成和分泌，导致胰岛β细胞功能受损，血糖调节失衡。癌症的发展也与内质网应激紧密相连，