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线粒体基因组编辑技术前沿与线粒体遗传病治疗新策略

引言

线粒体作为真核细胞的“能量工厂”，是细胞有氧呼吸的核心场所，负责合成细胞生命活动所需的大部分三磷酸腺苷（ATP），同时参与细胞凋亡、钙稳态调控、氧化应激反应等多种关键生理过程。与核基因组不同，线粒体拥有自身独立的基因组（mitochondrialDNA,mtDNA），其为环状双链DNA分子，编码13种参与氧化磷酸化的关键蛋白质、22种转运RNA（tRNA）和2种核糖体RNA（rRNA），对维持线粒体正常功能至关重要。mtDNA具有母系遗传、无内含子、突变率高（约为核基因组的10-20倍）、拷贝数多等独特特征，一旦发生突变，会导致线粒体功能异常、能量代谢障碍，进而诱发多种严重的线粒体遗传病。

据统计，全球平均每5000人中就有1人受有害mtDNA突变影响，其中约95%是点突变，这类疾病多累及脑、肌肉、心脏等能量需求高的组织器官，临床表现复杂多样，包括Leber遗传性视神经病变（LHON）、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）、Leigh综合征等，目前尚无根治手段，传统药物仅能缓解部分症状，无法从根本上纠正致病突变。近年来，随着基因编辑技术的快速发展，线粒体基因组编辑技术逐渐突破原有技术瓶颈，从早期的锌指核酸酶（ZFN）、类转录激活因子效应物核酸酶（TALEN），到新型碱基编辑、精准编辑工具的涌现，为线粒体遗传