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新药研发与临床试验手册（执行版）

第1章药物研发策略与立项规划

第一节药物发现阶段目标设定与可行性评估

研发目标设定需基于对疾病靶点的深入理解，明确药物作用机制（MOA）的生物学合理性，例如在针对EGFR突变的肺癌治疗中，目标应聚焦于抑制特定激酶活性，而非泛抑制，以确保后续筛选化合物的特异性。可行性评估需从临床前模型动物（如小鼠或猪）的预实验数据出发，计算IC50值与EC50值的比值（IC50/EC50），若比值大于1000则表明药效与毒性分离良好，具备进入下一阶段的基础。

化学可及性分析要求候选分子符合IUPAC命名规范，且合成路线需考虑原子经济性，例如对于含手性中心的药物，必须预先评估其立体异构体的合成难度及成本。专利布局分析需检索全球主要市场（如欧美、亚洲）的同类化合物专利，确保新化合物在化学结构上具有新颖性，避免使用已被全球专利池覆盖的“老药新用”策略。临床前安全性评价需通过Ames试验（细菌突变试验）和体外细胞毒性测试，若半数细胞毒性（Cytotoxicity）低于5%，则证明化合物在细胞层面具有良好生物安全性。

目标设定最终需形成一份包含预期临床前动物疗效（如延长生存期20%）、毒性指标（如LD50值）及上市时间窗的详细可行性报告，作为立项的核心依据。

第二节先导化合物筛选与结构优化路线设计

先导化合物筛选通常采用