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生物药品研发与质量控制手册

第1章药物发现与质量控制

1.1先导化合物筛选与结构活性关系分析

先导化合物筛选（LeadFinding）是药物研发的起点，通常采用高通量筛选（HTS）结合计算机辅助药物设计（CADD）。利用分子对接软件（如AutoDock4.2）模拟候选化合物与生物靶点的结合模式，设定结合能阈值为-8.0kcal/mol，筛选出前1000个高分值对接物。随后，通过分子动力学模拟（MD,NAMD引擎）预测结合稳定性，剔除柔性较差的分子。接着，在虚拟筛选库中引入“探针法”（Probe-basedScreening），将已知活性分子作为“探针”与靶点结合，计算亲和力变化值（$\Delta\DeltaG$），筛选出$\Delta\DeltaG-2.5$kcal/mol的潜在先导化合物。在筛选出100个先导化合物后，利用ChemDraw绘制其3D结构，并导入RDKit库进行分子指纹（Morgan指纹）计算。通过计算不同化合物指纹向量之间的相似度，筛选出相似度大于0.95的相似先导化合物，以锁定具有高选择性的核心骨架。利用QSAR模型（如XGBoost算法）分析这些分子的理化性质（如LogP、溶解度、pKa）与生物活性之间的相关性，剔除LogP过高或水溶性极差导致难以口服的药物，最终锁定5个