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2025年生物医药研发与生产规范手册

第1章研发全流程质量管理

1.1药物发现阶段质量控制

在药物发现阶段，必须严格执行“从靶点发现到先导化合物筛选”的全生命周期管理，确保每一步筛选结果均符合预设的筛选标准。例如，在化合物筛选环节，需设定严格的IC50值范围（如10^-7M至10^-9M），并建立自动化筛选平台，对化合物进行高通量筛选（HTS），当筛选数据出现异常波动时，立即启动二次验证程序，确保筛选出的候选药物在活性指标上具有统计学显著性（P0.05），且结构稳定性在模拟环境中无降解迹象。针对药物发现中的先导化合物，必须进行详细的结构-活性关系（SAR）分析，以验证其药效学特征。具体操作包括使用MolecularDocking软件模拟药物与靶点的结合模式，计算结合能（ΔG）和结合亲和力，确保结合能低于-8kcal/mol。同时，需通过分子动力学模拟预测结合口袋的稳定性，排除那些在模拟环境中易发生构象变化的“伪活性”化合物，从而为后续临床前研究提供高质量的化学实体。

在化合物合成与制备过程中，必须建立严格的质量控制（QC）标准，确保合成产物的纯度、手性纯度及杂质谱符合法规要求。例如，在合成关键中间体时，需控制反应温度在60±2℃，反应时间控制在4小时以内，并通过HPLC检测纯度，确保主成分峰面积占比超过95%，同时杂质峰面积占比