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新药研发与临床试验指南（执行版）

第1章新药研发与临床试验指南（执行版）

1.1药物发现策略与靶点验证

药物发现策略的确定需基于对疾病病理生理机制的深刻理解，例如针对遗传性视网膜病变，研究者应优先采用基于分子动力学的筛选策略，通过计算机模拟预测配体与视杆细胞膜受体的结合亲和力，从而在实验阶段大幅减少无效化合物。靶点验证是确立药物候选物的关键步骤，通常涉及在细胞水平（如HEK293细胞）和动物模型（如裸鼠或小鼠）中进行体内药效学（EYD）实验，通过检测细胞内cAMP水平或视网膜通透性变化来证实靶点被有效阻断。

在靶点验证过程中，必须严格控制实验条件，例如使用37℃、5%CO2的细胞培养箱，并在10%的FBS培养基中培养细胞，同时设置阳性对照物质（如已知有效的激动剂）以验证实验系统的敏感性。针对候选化合物，需进行严格的剂量递增试验（DIT），以确定治疗窗口的下限，例如在100mg/kg剂量下观察到明显的行为改善，而在200mg/kg剂量下未见显著毒性反应，从而确立安全起始剂量。药效学数据的统计分析应遵循严格的统计学标准，例如使用两样本t检验比较实验组与对照组在视网膜通透性上的差异，p值需小于0.05方可认为具有统计学显著性。

靶点验证失败后，研究团队必须及时调整策略，例如通过高通量筛选（HTS）在24小时内更换下一批化合物