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脑微血管内皮细胞中淀粉样前体蛋白的表达与加工机制探究

一、引言

1.1研究背景

淀粉样前体蛋白（APP）在神经科学领域一直是研究的焦点之一，尤其是其在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的关键作用备受瞩目。AD作为一种最为常见的神经退行性疾病，主要临床表现为进行性认知功能障碍和行为损害，严重影响患者的生活质量，并给家庭和社会带来沉重负担。AD的主要病理特征包括细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）沉积形成的老年斑、细胞内过度磷酸化tau蛋白聚集构成的神经原纤维缠结、神经元丢失以及胶质细胞增生等。其中，Aβ的产生和聚集被认为是AD发病的核心环节，而APP则是Aβ生成的前体物质。

APP是一种单次跨膜天冬氨酸蛋白质，广泛表达于人体各种组织和细胞中，在中枢神经系统中含量尤为丰富，其正常生理功能尚未完全明确，但可能参与细胞黏附、信号传导、轴突生长和突触可塑性等过程。在正常生理状态下，APP主要通过非淀粉样蛋白生成途径进行代谢，被α-分泌酶和γ-分泌酶顺序切割，产生具有神经保护和营养作用的可溶性片段sAPPα，不会产生Aβ。然而，在AD等病理条件下，APP的代谢途径发生改变，异常地被β-分泌酶和γ-分泌酶顺序切割，生成Aβ，尤其是Aβ40和Aβ42。这些Aβ片段具有较强的聚集倾向，可在脑内逐渐聚集形成寡聚体、原纤维和淀粉样斑块，进而引发一系