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探索Nicastrin与THAP7相互作用：结构、机制与疾病关联

一、引言

1.1研究背景

阿尔茨海默症（Alzheimer’sdisease,AD）是一种常见的神经退行性疾病，严重威胁着全球老年人的健康和生活质量。据统计，全球约有5000万人患有阿尔茨海默症，且随着人口老龄化的加剧，这一数字预计还将持续增长。AD的主要病理特征包括大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积、神经原纤维缠结的形成以及神经元的大量死亡，这些病理变化导致患者认知功能逐渐衰退，记忆丧失，日常生活能力严重受损。

在AD的发病机制中，γ-分泌酶起着关键作用。γ-分泌酶是一种多亚基蛋白酶复合物，由早老素（Presenilin,PS）、尼卡斯特林（Nicastrin,NCT）、前咽缺陷蛋白1（Anteriorpharynx-defective1,Aph-1）和早老素增强子2（Presenilinenhancer2,Pen-2）四个亚基组成。它能够催化多种Ⅰ型跨膜蛋白的膜内水解，其中最重要的底物是淀粉样前体蛋白（Amyloidprecursorprotein,APP）。APP经过β-分泌酶和γ-分泌酶的依次切割，产生不同长度的Aβ肽，如Aβ40和Aβ42。Aβ42由于其疏水性较强，更容易聚集形成淀粉样斑块，被认为是AD发病的核心因素之一。因