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含P301L突变的tau转基因小鼠：传代建系解析与UPS系统关联探究

一、引言

1.1研究背景与意义

阿尔茨海默病（Alzheimersdisease，AD）作为一种常见的神经退行性疾病，严重威胁着老年人的健康和生活质量。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率呈逐年上升趋势，给家庭、社会和医疗系统带来了沉重的负担。据统计，目前全球约有5000万AD患者，预计到2050年，这一数字将增长至1.52亿。在中国，AD患者数量也已超过1000万，且每年新增病例约30万。

AD的主要病理特征包括大脑中β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的异常沉积形成老年斑，以及Tau蛋白的异常磷酸化并聚集形成神经纤维缠结（neurofibrillarytangles，NFTs）。这些病理改变会导致神经元的损伤和死亡，进而引发进行性的认知功能障碍和行为异常。其中，Tau蛋白在AD的发病机制中扮演着至关重要的角色。正常情况下，Tau蛋白主要存在于神经元的轴突中，它能够与微管蛋白结合，促进微管的组装和稳定，维持神经元的正常结构和功能。然而，在AD患者的大脑中，Tau蛋白会发生异常磷酸化，磷酸化位点增多，导致其与微管的结合能力下降，微管稳定性被破坏。同时，异常磷酸化的Tau蛋白还会发生聚集，形成不溶性的神经纤维缠结，这些缠结在神经元内逐渐积