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碱基编辑技术在遗传病基因治疗中的脱靶效应检测新方法

一、引言

（一）碱基编辑技术的遗传病治疗应用价值

全球已发现的单基因遗传病有数千种，累计患者数量庞大，多数疾病缺乏根治手段，传统治疗多以对症缓解为主，无法从基因层面解决致病根源。随着基因编辑技术的发展，精准矫正致病突变成为可能。早期的靶向基因编辑系统通过造成DNA双链断裂启动细胞修复机制实现基因编辑，但双链断裂容易引发插入缺失、染色体易位等意外损伤，临床应用存在较高安全隐患。

碱基编辑技术是在靶向基因编辑系统基础上改造而来的新一代基因编辑工具，将失去双链切割活性的核酸酶蛋白与脱氨酶融合，不需要造成DNA双链断裂，就能直接实现单个碱基的定向转换。目前常见的碱基编辑器包括胞嘧啶碱基编辑器（实现胞嘧啶向胸腺嘧啶转换）、腺嘌呤碱基编辑器（实现腺嘌呤向鸟嘌呤转换），以及后续开发的先导编辑器（可实现更广泛的碱基替换和小片段插入缺失），大大提升了基因编辑的精准性和安全性，为单基因遗传病的根治带来了全新希望。碱基编辑技术首次实现了哺乳动物基因组中单个碱基的精准、高效转换，其编辑效率远高于传统同源重组修复介导的基因矫正（刘如谦团队，2016）。目前已有针对镰状细胞病、β地中海贫血、遗传性视神经病等多种遗传病的碱基编辑治疗方案进入临床试验阶段，显示出良好的治疗效果和应用前景。

（二）脱靶效应检测的核心意义与研究脉络

尽管碱基编辑的精准性高于传统基因编