如何开展仿制药与上市同品种进行全面的质量对

仿制药如何进行质量对比研究（二）（涉及10号资料） 首先感谢朋友们对笔者的关心与厚爱，今天再来说说“（二）”。 在此环节首先确定用于质量对比研究的样品是中试规模的样品（用车间生产线设备）生产的；二是工艺已被我们确定的工艺和工艺参数后生产的样品。然后，对照拟用的质量标准，逐项进行对比研究（即在检测中对比），常见问题是：逐项对比检测后，列表填入数据，但不作对比分析或者是缺项对比研究。笔者认为：质量全面对比研究，着重在以下几项研究上： 一、有关物质检测 1、原有标准没有此项检查。对此情况下，我们首先要建立方法，并进行方法学验证（见相关指导原则）。当有了认为合理科学的检测方法后，将研试品与被仿品平行进行测定，观察两者的差异。如：杂质的种类是否有差异。建议列表小结，并作出分析与评价，使审评者一目了然，并提供所有图谱。 2、原国家标准上已有有关物质检测方法。对此情况下，我们还是要进行方法学验证，以此说明，已有的方法是否适合研试品。常有人问：这是为什么，标准上有现成的方法，我照用不可以吗？一般说：不可以。必须经过方法适应性研究后，才能回答此问题：是全文照搬？还是需作调整，如对流动相的组成或比例是否调整？又比如原方法是薄层色谱法，现在还适用吗？此法的灵敏度不及HPLC法，我们是否应该做修改等等。为什么要作出修改，需说明原因及拿出数据作支持。当确定了检查方法，宜将两者平行进行测定，以考察两者的有关物质种类是否相同？量是否有差别？ 正如，在本文（一）发表后，有同行朋友提到，即使是仿制药，自己所用的原料或辅料来源与被仿药的来源不一致，有关物质的种类及量可能存在差别，这正是我们需要研究和回答的问题。否则，达不到中心要求“仿制药要同”的要求。笔者曾遇到过，常年生产的某药，因更换了其中一种辅料的生产商，其成品立即反映出“有关物质”的量略有升高。车间马上逐一排查后，认为是这种辅料引入的。为此，生产车间要求恢复原产地辅料，拒用新厂商的辅料，以保证该药有效期内的质量。这个问题再次提示我们，在处方研究时，原料来源及辅料来源应该作出选择的比较，即对同一原辅料，哪家的质量更好，我们应作出选择。而不是采购谁家的我们就用谁家的，应该有比较研究，尤其是“有关物质”的指标对我们的后续研究很关键！如果对比研究后的“有关物质”的种类不同，自己要说得清楚是为什么？无论是种类不同还是量多的问题，对质量对安全性的影响如何？也是我们自己要作出评价的。 除了有关物质项对比研究，应针对原料或剂型的特点，如晶型或手性物质逐一进行对比研究，评价两者的质量是否有差异？ 二、溶出度与f2的对比研究 因我们大多数情况下不知道被仿药处方中辅料的用量（种类可以从说明书或文献上了解），也不了解被仿药的工艺及相关参数。为了达到“同”，对比研究溶出度，可以反映出与“同”的距离。当差距比较大时，如果两者中影响溶出度的辅料种类相同，那么其用量可能是一影响因素，应作用量调整。其次，压力等也是有影响的。值得注意的是，不能仅看最后1～2个时间点的溶出值是否相同或相似，还要关注前几个时间点的结果是否相同或相似，如按下表表示，将会一目了然。 时间 溶出度 药品 5min 10 min 15 min 20 min 25 min …… 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 1＃2＃3＃4＃5＃6＃ 研试药 被仿药 笔者也见过有的研究人员，仅以最后2个时间点的溶出值与被仿药相似，就作出评价：两者溶出行为相似。对此情况，中心审评者对此问题提出疑问，并作出发补处理。理由一，体外溶出行为不相似（相同），不能保证体内生物等效，可能不发临床研究批件了；理由二，根据药品的剂型和适应症，分析说明溶出行为是否应该先慢后快？还是一直就快？无论哪种情况，评价原则是，研试品应与被仿品每个时间点的表现应一致。 当然，溶出度对比研究不能以一个批次的质量作出评判，应是多批次有一定代表量的结果给出综合评价。尤其注意指导原则要求是在四种以上的介质下对比研究！常见有关溶出度的发补内容：“请进一步考察多种溶出条件下，在研产品与被仿品体外溶出行为的比较。”近期的CTD再次强调了此点内容。 紧接着应对f2（相似因子）计算。近两年来，尤其强调口服固体制剂对f2的研究。顺便提示一下，指导原则虽然规定：当f250表示两者有相似性，但与f2≥80-90的结果比，说明前者较后者是有差距的，此时千万不能自满，为什么？因有可能其他公司也在仿制申报此品种，而他人的f2≥80，一并呈现在审评者眼前，当然会认为后者的相似性比你的好，一不留神就会领到发补通知或直接被退审