北京大学生物化学课件19.ppt

* * * * * * * 3、重要的抑癌基因 （1）Rb（视网膜母细胞瘤基因）：最早被发现 Rb、p53：均编码转录因子 当等位基因处于杂合时，会出现丢失或突变另一个基因的趋势，称为杂合性丢失 Rb Gene Rb Gene 突变 Cyclin（ CDK，CKI） 磷酸化 pRb蛋白 pRb蛋白 （ 激活） 去磷酸化 （失活） pRb降解 病毒蛋白 EIA/SV40T E2F MDM2Gene扩增，Gene产物抑制pRb 调节 G1期 癌基因变化 DNA损伤 S期 C增殖 P53 失 控 Apoptosis 复制终止 C过度增殖 直至修复 癌变 显性负作用(dominant negative effect)：突变型p53蛋白能抑制野生型p53的功能 显性致癌作用(dominant oncogenic effect)：某些p53突变体作为癌基因直接发挥致癌作用。或使癌细胞对放疗、化疗产生抗性而易转移。 P53基因 ——基因卫士 p53的突变型有两种形式： 致癌剂、电离辐射、致突变剂 p53基因正常细胞 p53基因突变或缺失 野生型p53活化 突变型p53不能活化 靶基因转录上调 DNA不能修复 DNA损伤 DNA损伤 p21等CDK 抑制基因 GADD45等 DNA修复基因↑ Bax等促 凋亡基因↑ G1细胞周期停止 DNA修复成功 受损细胞恢复正常 DNA修复失败 细胞凋亡 细胞不停止生长 细胞突变 恶性肿瘤 克隆性扩增和附加突变 p16主要表现为纯合性丢失或突变。 p16 / MTS1（multiple tumor suppressor 1） 正常时p16与Cyclin D竞争结合Cdk4，特异抑制其活性，使之不能解除Rb基因对转录因子的抑制，从而抑制细胞的增殖，阻止细胞生长。 该基因突变时，Cdk4与Cyclin D结合增多，磷酸化多种癌基因产物(如PP60c-sYc、C-abl)，或磷酸化某些抑癌基因产物(如Rb蛋白)，促使细胞从静止态进入增殖态。 三、DNA修复基因与肿瘤 DNA损伤的修复保护了细胞基因组的完整性，因而也防止了细胞发生癌变的可能性。 DNA修复基因（DNA repair genes）：即对DNA损伤有修复作用的基因，这类基因通过修复原癌基因、肿瘤抑制基因、凋亡调控相关基因的非致死性损伤，间接影响细胞增殖与存活。 DNA修复调节基因缺失或突变患者，肿瘤的发病率增高。 常见DNA修复基因：GADD45、EGCC2、XPAC、PACC基因等。 DNA错配修复基因(mismatch repair gene)：编码特异性的酶，修复错配的核苷酸碱基。 常见的DNA错配修复基因：MSH2、MLH1、PMS1、PMS2等。 DNA错配修复基因 微卫星不稳定性(MSI)：由于DNA复制不精确而发生差错，引起基因组中简单重复序列的增加和/或丢失，从而产生微卫星不稳定性。 错配修复基因的致瘤机理：DNA错配修复基因功能异常----微卫星不稳定性----癌基因激活、抑癌基因失活----肿瘤发生 胚胎组织，生殖细胞和造血干细胞存在端粒酶活性，绝大部正常细胞无此酶活性。 p53和Rb能抑制端粒酶基因表达，若这些基因发生突变，端粒酶基因表达增强。 四、端粒酶与肿瘤的关系 APC和DCC基因是端粒酶基因上游调节因子，它们的突变或缺失，端粒酶基因激活。 恶性肿瘤细胞早期亦可出现端粒酶活性增高。 端粒酶活性可作为恶性肿瘤诊断指标之一。 端粒酶活性与肿瘤生物学行为和预后密切相关。 五、肿瘤发生的多步论 1、恶性肿瘤的发生是一个多因素作