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药物设计 中国科学院上海药物研究所 人们的理想－梦想－能否设计药物？ 锁钥原理 药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”（ Emil Fischer，1894年），即药物在体内与特定的靶标作用，并引起靶标分子的结构和功能的变化 药物设计方法 间接药物设计 基于药物小分子结构 2D-QSAR 3D-QSAR 药效基团模型方法 直接药物设计 基于受体生物大分子结构 从头设计方法 数据库搜寻 定量构效关系 现代药物设计的尝试是由定量构效关系研究开始的 三维定量构效关系 一般采用化合物周围的静电场、范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布作为化合物结构描述变量 Distance Geometry（GM Crippen, 1979） CoMFA（RD Cramer III, 1988） CoMSIA（ Gerhard Klebe 1994） CoMFA方法 药效基团模型方法 药效基团通常是那些可以与受体结合位点形成氢键、静电相互作用、范德华相互作用、或疏水相互作用的原子或官能团。 基于结构的药物设计(1982年) 根据靶标生物大分子的结构，设计能与其结合的小分子化合物 从头药物设计（de novo drug design） 数据库搜寻（分子对接，Docking） 从头药物设计 碎片连接法 碎片生长法 碎片连接法 碎片生长法 数据库搜寻（分子对接） 第一个基于结构的药物设计程序DOCK由加州大学旧金山分校的ID Kuntz 小组（1982）开发 药物设计成功的例子 4个已上市的HIV-1蛋白酶抑制剂类药物的研制过程中，计算机辅助药物设计起了重要作用 2个凝血酶抑制剂已进入临床研究 抗感冒药物（神经氨酸酶抑制剂）即将上市 治疗青光眼疾病的药物（碳酸酐酶抑制剂）上市 治疗糖尿病药物（醛糖还原酶抑制剂）上市 HIV-1蛋白酶抑制剂设计 第一个被批准的HIV-1蛋白酶药物：Saquinavir（沙奎那韦 ） Ritonavir（利托那韦 ） Indinavir（茚地那韦 ） 取代结构水的抑制剂 抗癌药物 胸苷酸合成酶 抗寄生虫药物-疟原虫半胱氨酸蛋白酶抑制剂 基于作用机理的药物设计 基于结构的药物设计方法仅仅考虑了化合物与受体生物大分子之间的相互结合，未考虑其他作用 而一个好的药物还应该具有 良好的输运、分布性质 良好的代谢性质 必须考虑基于作用机理的药物设计 基于作用机理的药物设计 IBM 10亿美元 1000万亿次/每秒 “蓝色基因” 专门用于深入研究蛋白质的结构和功能关系、寻找疾病的成因和可能的疗法、研制新药和阐明细菌及病毒的抗药性等。 NIH万亿次计算时代的分子生物医药 蛋白质?蛋白质和蛋白质?核酸的识别和组装 老年性痴呆症，转录因子的功能 大系统，整个功能单元 膜蛋白，信号传导， 代谢途径， 病毒衣壳蛋白，疾病的药物的作用机理 长时间（微妙）分子动力学模拟 构象变化， 蛋白质折叠，离子在通道中的传输 大规模量子化学计算 培养新一代计算化学家和计算生物学家 分子动力学(MD) 分子动力学(MD) 利用运动方程计算系统的性质 静态性质 动态性质 模拟 化学反应 蛋白质折叠、去折叠 配体与受体的结合 布朗动力学 生物大分子三维结构模建 预测蛋白质三维结构的主要计算方法 同源模建法(homology) 根据蛋白质一级序列的相似性预测蛋白质的三维结构 穿针引线法(threading) 根据蛋白质序列与某已知结构的相容性预测蛋白质三维结构 从头预测法(ab initio) 从氨基酸序列以及氨基酸在水溶液中的物化性质来推测蛋白质结构 药物靶标生物大分子三维结构模建 生物大分子的三维结构是药物设计的重要基础 采用同源模建方法建立了一批药物作用靶标生物大分子的三维结构 阿片m-, d-和k-受体； 多巴胺D1和D2受体； 人体乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶； 钾离子通道的孔区结构等 药物研究的发展趋势 人类基因组学与药物设计 潜在的药物作用新靶点 创新药物的 研究思路、研究方向、技术路线 都发生了深刻变化。形成了“从基因到药物”的崭新研究模式。 Combinatorial Library Design 展望 Tang Y, Chen KX, Jiang HL, Wang ZX, Ji RY, Chi ZQ. Molecular modeling of mu opioid receptor and its interaction with ohmefentanyl. Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao 1996 Mar;17(2):156-60 Correlation between binding energies (Ebinds) (kcal/mol) and binding affiniti