酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展.doc

酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展 芮菊1 张体磊2 山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272100 摘要 头孢菌素类抗生素在制药工业中占据重要的地位，相关产品的酶法合成备受关注；酶法合成β-内酰胺类抗生素显著提高了合成效率，减少了三废排放。综述了近年来酶法合成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定的合成方法。 关键词 头孢菌素；酶法合成；7-ACA Progress in enzymatic synthesis of 7-ACA and cephalosporins Rui Ju1 Zhang Ti-Lei 2 Abstract Cephalosporins antibiotics played an important role in pharmaceutical industry. Enzymaticsynthesis β-lactam antibiotics could decline the generation of waste and the cost of production remarkably. This review focuses on the recent progresses of enzymatic semi-synthesis of 7-ACA、cefazolin、cefalexin and cefradine. Keywords cephalosporin; enzymatic synthesis; 7-ACA 酶法合成技术始于20 世纪60 年代末70 年代初, 经过30 多年的发展,目前酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展, 配套技术日益完善, 具备了大规模工业化生产的条件, 全球著名的?-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM 公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。 我国酶法合成研究起步并不晚, 目前已有大规模工业化生产, 与国外先进厂家差距较大。随着我国经济快速发展, 人们对自身居住环境的要求, 政府对环保的重视, 酶法合成将是发展的必然趋势。 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）是生产头孢菌素类抗生素的重要母核，头孢菌素分子中由于都含有?-内酰胺结构(图1)。它能抑制肽转肽酶所催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状结构，抑制粘肽的台成，从而阻止细胞壁的形成，导致细胞的死亡。 图1头孢茵素的结构 7-ACA和头孢菌素的合成工艺主要有化学法和酶法两种。化学半合成技术是目前通用的工艺，主要包括酰氯法和混酐法[1]，化学法合成存在着活化、缩合、保护和去保护的过程；合成过程长、步骤多反应条件苛刻产生大量的三废等弊端，而酶法合成工艺与化学法相比，由于具有许多优点，如：生产工艺简单，周期短；反应条件温和，pH接近中性；高度的区域和立体选择性以及无需保护和去保护过程，割除了化学合成中所需的毒害物质；劳动环境得到改善，减少了三废的排放。因此，用酶法实现7-ACA及头孢菌素的半合成体现了绿色环保工艺的各种优势。本文就近年来7-ACA两步酶法、一步酶法及头孢菌素抗生素酶法合成的进展进行了综述 1 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的酶法合成 7-氨基头孢烷酸是医药工业生产半合成头孢菌素的重要中间体,国内外在工业上多采用化学法由头孢菌素C钠（锌）盐脱去其侧链来生产 。但化学法存在工艺复杂、成本高等问题,而且还会严重污染环境。与化学法相比,酶法裂解可以使生产过程大大简化(例如:发酵得到的头孢菌素C 不需结晶就可用于酶解;生产过程中没有用到有毒溶剂;可省掉加保护剂和去保护剂等步骤) ,产品能够达到高收率、高质量,同时降低成本和减少污染。因此近年来人们着力进行酶法生产7-ACA 的研究。 1.1 两步酶法制备7-ACA 目前人们研究较多的是两步酶法制备7-ACA。首先,头孢菌素C 在通氧气情况下被D-氨基酸氧化酶( D-amino acid oxidase ,DAAO) [2] 催化,产生具有酮基的中间体(ketoadipyl 7-aminocephalosporanic acid ,keto-7-ACA) [4] 和H2O2 。这个中间体较不稳定,很容易被同时产生的H2O2 化学氧化脱羧,转变成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸(glutaryl 7-aminocephalosporanic acid ,GL-7-ACA) ,然后GL-7-ACA 在GL-7-ACA 酰化酶(GL-7-ACA acylase) 的作用下脱去其侧链,生成7-ACA（见图2）。目前国内7-ACA大部分的生产厂家，如：山东鲁抗、河北石药、山西威齐达等已将7-ACA的生产线，由化学法转换为酶法，7-ACA D-氨基酸氧化酶和GL-7-ACA 酰化酶