糖尿病并发症和醛糖还原酶抑制剂01.docVIP

糖尿病并发症和醛糖还原酶抑制剂 陈鑫，朱长进( （北京理工大学化工与环境学院，北京，100081） 摘 要：糖尿病慢性并发症与糖代谢多元醇通路有关醛糖还原酶是多元醇通路的限速酶醛糖还原酶抑制剂改善糖尿病并发症。糖尿病并发症；醛糖还原酶抑制剂iabetic Complications and Aldose Reductase Inhibitiors CHEN xin, ZHU Chang-jin (School of Chemical Engineering and Environment, Beijing Institute of Technology, Beijing 100081, China) Abstrac: Abnormity of the polyol pathway in individuals is closely related to the onset and progression of long-term diabetic complications, and the aldose reductase (ALR2) is a key rate-limiting enzyme in the pathway. Therefore, ALR2 inhibition has received attention as an attractive strategy to prevent or delay the onset and to minimize the seriousness of chronic diabetic complications. Keywoeds: polyol pathway; diabetic complications; aldose reductase inhibitiors 糖尿病,是一组以持续高血糖为主要特征的代谢综合征。随着人民生活水平的日益提高,糖尿病患病率有急剧增加的趋势,已成为影响人类身体健康的常见疾病之一。糖尿病本身通过胰岛素和降血糖药物能够得到控制，长期跟踪调查研究的显示，糖尿病持续患者中，12-25%并发神经病变而；约30%并发增生性视网膜病，16-20%发展到失明；22-40%并发糖尿病肾病；2-21%并发心肌梗死；中风的可能为10%。因此，糖尿病并发症已被认为是发病率和死亡率心血管疾病、癌症的疾病，世界范围高度关注。(aldose reductase, ALR2)作为多元醇代谢通路(polyol pathway, PP)的关键限速酶,与其发病密切相关[2-6]。大量动物实验和临床研究表明醛糖还原酶抑制剂（aldose reductase inhibitors,ARIs）醛糖还原酶(ALR2)与糖尿病并发症ALR2与山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同调控ALR2以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为辅酶,是 PP的关键限速酶,可催化葡萄糖还原为山梨醇,山梨醇再在 SDH的作用下,以氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)为辅酶,进一步氧化为果糖。在正常情况下, ALR2与葡萄糖的亲和力较低 (Km 100mmol/L), ALR2并不被激活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病所致的高血糖状态下, 催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖的己糖激酶饱和，细胞内高浓度的葡萄糖通过化学修饰ALR2和诱导ALR2 mRNA的表达,使ALR2激活,导致山梨醇大量产生;山梨醇的增多使得果糖也随之增多,果糖的聚集继而抑制 SDH的活性,使山梨醇分解减少[9,10]。以上两方面的作用使山梨醇在组织中大量堆积,它作为一种极性很强的化合物,不能自由出入细胞,造成细胞内的高渗状态,从而造成细胞的渗透性水肿, 同时细胞内山梨醇大量蓄积也可使Na+、K+-ATP(ARIs) 目前开发的ARIs，尽管开发和研究出来的的品种比较多，但没有一种能通过 FDAARIs选择性不高，在抑制ALR2的同时还对醛还原酶（aldehyde reductase，ALR1）（ARL2）（ARL1ARIs已经成为糖尿病并发症治疗研究的热点。 2.1. 海因类 1978年,辉瑞公司(Pfizer)开发出第一个在体内外均具有较高活性的海因类ARIs索比尼尔(sorbinil),此后一些活性更强的同系物也陆续被合成。不幸的是,索比尼尔由于被发现了引起严重的过敏反应而被迫终止临床试验[16]。索比尼尔的衍生物如甲索比尼尔，非达司他(fidarestat)和米那司他(minalrestar)等[17,18]，其中非达司他活性比索比尼尔强10倍,可恢复糖尿病神经病变患者的红细胞山梨醇含量，连续口服1年，无明显不良反应[19]。试验表明,非达司他可以抑制糖尿病大鼠肾脏和高血糖患者肾小球膜细胞硝硫氰酯和多