沙利度胺的抗肿瘤作用及临床用途研究进展.pdfVIP

·1799· 沙利度胺的抗肿瘤作用及临床用途研究进展 马芳，黄学惠 【指示性摘要】沙利度胺早期曾作为镇静药、止吐药使用，但因其有很强的致畸作用于1963年被停止应用。 几年后又开始被用于麻风病的治疗。近年来有研究表明，沙利度胺具有抗血管生成及免疫调节作用，在一 些动物肿瘤模型及临床治疗中有较好的抗肿瘤作用。随着对其药理机制研究的深入，沙利度胺的临床适 myeloma，MM)中已取得良好效果， 应证取得了重新认识。在治疗难治性和复发性多发性骨髓瘤(multiple 正在开展的Ⅱ，Ⅲ期临床试验显示可能对某些实体肿瘤也有一定作用，但确切的机理目前尚不明确。 【关键词】肿瘤；药物疗法；沙利度胺 【中图分类号】R730．5 【文献标识码】A 【文章编号】1672—4992一(2009)09—1799—04 沙利度胺(thalidomide，ThD)又名反应停、酞胺哌啶酮，T细胞分为两类，研究发现沙利度胺可改变T细胞的 是一种谷氨酸衍生物，20世纪50年代德国研制成功，因其具CD4+和CD8+的亚群。狭义的CD4T细胞被看作是Thl或 有止吐、镇静作用曾广泛应用于早孕反应。之后10年，因该 Th2细胞，Thl细胞与良好的细胞免疫、细胞毒性细胞反应及 药可导致短肢畸形及死产而被禁用。1998年，美国FDA正 式批准上市，用于治疗麻风结节性红斑(EM。)。随着科学的 一5、IL一】3有关。最近的一项对20例ENL患者用沙利度 不断进步，人们发现沙利度胺对恶性肿瘤有一定的治疗作 胺治疗的前瞻性、双盲对照试验表明，ENL患者的l临床改善 用。由此引起了学者们的广泛关注。现就沙利度胺的抗肿瘤 与活体外麻风杆菌提取物刺激T细胞使IFN一1和IL一2的 机制及l临床应用做一综述。 短暂性升高及最终恢复到治疗前水平有关”J。Carvalho 1沙利度胺的抗肿瘤机制 1．1抑制血管生成 度胺治疗后IL一12水平降低。但也有研究表明沙利度胺可 在肿瘤治疗领域，尽管沙利度胺确切的药理机制尚不明 使IL—12的水平升高”j。因此，沙利度胺对IL—12的作用 确，但普遍认为其抗血管生成作用是最具前景的。血管发生 至今不清楚。肿瘤的播散需要侵袭和细胞外基质(ECM)的 包括血管失去稳定性、上皮细胞的增殖和迁移以及血管成熟 降解。侵袭包括肿瘤细胞的相互分离，与细胞基质黏附，肿 等一系列过程。该过程中一些生长刺激素如碱性纤维细胞 瘤细胞的迁移和相关免疫细胞的迁移。E一钙粘蛋白是参与 fibroblast 上皮细胞间黏附的一种跨膜蛋白，许多上皮细胞癌中E一钙 生长因子(basic factor，bFGF)、血管内皮生长 growth 粘蛋白功能缺乏，其与侵袭性增强有关。对前列腺癌患者的 因子(VEGF)、血管生成素一1(Ang一1)等可增强血管通透 性、诱导血管舒张和促进内皮细胞有丝分裂，最终刺激血管 研究发现沙利度胺治疗的患者E一钙粘蛋白增加，因此认为 沙利度胺可抑制肿瘤的分离、转移和侵袭¨J。此外，沙利度 产生。Aydogan等…的研究显示沙利度胺治疗可降低豚鼠视 网膜缺血／再灌注损伤中VEGF的水平。体外试验也证实了 沙利度胺对血管生成的抑制作用呤1。此外，Jin等旧1报道沙胞黏附外，还涉及癌细胞的侵袭。对侵袭性肺癌的研究表 明，在体外细胞侵袭和体内肿瘤转移中，沙利度胺能够抑制 利度胺通过抑制IL一1B介导的p38MAPK活性而降解COX 一2 A549(肺泡上：皮细胞)／ICAM一1的过度表达¨J。 mRNA，从而下调前列腺素E2的表达，继而抑制血管生