缺氧诱导因子在血管生成中的研究进展.pdfVIP

缺氧诱导因子在血管生成中的 研究进展 张向拮．王起山．潘玉春 (上海交通大学农业与生物学院，上海200240) 内。HIFs由对氧敏感的功能性亚基(0【亚基)和构建性表达的结构亚基(D亚基)组成．它们调节的目标基因的表达 涉及血管生成．红血球生成、能量代谢．细胞增殖和凋亡等生物学过程。介绍了近年来HIFs及其在血管生成中的 研究进展，以便跫JHFs进行更深入．广泛的研究。 关键词：缺氧诱导因子；缺氧诱导因子；靶基因；血管生成 组织缺氧不仅发生在病理条件下，而且它是影响正常 元件(hypoxiaresponse 子被发现12]。HIF-1a包括四个不同的区bHLH区、PAS区、 胚胎发育的重要微环境因子，而缺氧诱导因子(hypoxia- 反式激活区(transactivation induciblefactor，HIF)是缺氧诱导细胞所产生的蛋白质， 是真核细胞里缺氧应答的关键性转录调节因子，广泛存在于 区(oxygen—dependentdegradation 人和哺乳动物体内，可在转录和转录后水平调控诸多目标基 因的表达，导致细胞产生对缺氧应激的耐受性。缺氧诱导因 的结合，同时，bHLH区的部分氯基酸残基和PAS区是二聚 子在血管生成，胚胎发育、肿瘤形成等重要的生理和病理过 体形成所必需的，a亚基和D亚基结合后，完整的HIF—l 程中起主要作用。本文就缺氧诱导因子的生物学特征、靶基 结合DNA的能力达到最佳。TAD区具有抑制HIF-Ia在 因及其在血管生成中的作用予以综述。 常氧条件下的反式激活作用，它是定位在蛋白质C端的两个 1 HIF$的结构与功能 反式激活结构域，而ODD结构域与胞内泛素蛋白通路快速降 在许多细胞过程中，缺氧诱导因子通过调控靶基因的表 解密切相关。值得关注的是由于HIF一1在所有细胞中均表达， 达促进氧的转运和对缺氧环境的适应。所涉及的细胞过程有 而且它还诱导许多组织缺氧诱导基因的表达，因此HIF—I作 血管生成，红血球生成、能量代谢、葡萄糖的吸收和代谢、 为细胞对缺氧响应的一个关键调控因子被揭示。 细胞增殖和凋亡等[1l。HIFs属于碱性螺旋一环一螺旋(basic helix—loop-helix，bHLH)转录因子超家族中新发现的 PAS(PER—ARNT—SIM)亚家族，该家族的成员均以一个 高度保守的毗邻于碱性螺旋一环一螺旋二聚化区域的DNA 结合序列为特征，是一类生物传感器。缺氧诱导因子是由a 亚基和D亚基组成的异源二聚体，其中D亚基又称为芳香 羟受体核易位子(ARNT)，在细胞内稳定表达，是结构亚 基，而对氧敏感的a亚基在不同状态下的表达存在显著性差 异，因此0t亚基在功能调控方面起主要作用，是功能亚基。 目前，已发现的缺氧适应过程中的主要调节因子HIF有3种 HIF-I、HIF-2和HIF-3。 图1人类HIF家族成员蛋白结构域示意图(引自文献Ⅲ) HIF-1是缺氧诱导因子家族中发现的第一个成员。它首 先是被作为缺氧诱导的、连接在红细胞生成素基因缺氧反应 HIF一2是HIF家族中发现的第二个成员。HIF一2o【与 HIF-I a具有大约48％的同源氨基酸序列。HIF一2a的结 基金项目：国家高技术研究发展计划(863计划)(编号： 构与HIF—l 2006AAl021E3) 和ODD与HIF-Ia相同结构域的氨基酸序列相似度分别为 86 INDUSTRYSCIENCE 猪业科学SWINE 2啷年第5期 万方数据 87％，70％和70％f4卅。HIF—l仅和HIF-2a分别与ARNT酸序列相似性为81％，表明这两个蛋白可能具有相似的功能。 形成异源二聚体诱导不同的靶基因表达[71。与HIF-1o【的不 然而ARNT和ARNT2的表达模