血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂药效团模型构建01.doc

血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂药效团模型构建 曹宝帅、朱一婧、程刚英、王悦、潘昊、姜凤超* 华中科技大学同济医学院药学院，武汉（430030） 摘要：建立血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂药效团模型。利用Catalyst软件系统，选择具有较高体外抑制活性的82个化合物组成分子集合，经构象分析，分子叠和等过程构建出药效团模型，得到一个含有1个氢键接受体，2个疏水中心，1个阴离子中心和1个环芳香基团的AT1受体拮抗剂药效团模型。其可靠性较好（RMS=0.74,Correl=0.87,Weight=1.39,Config=20.90），具有较好的活性预测能力，有助于新型结构的AT1受体拮抗剂的设计。 关键词：计算机辅助药物设计；血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂；药效团模型 The construction of the pharmacophore model of the angiotensinⅡAT1 receptor antagonists. Gang-ying CHENG，Yue WANG，Yi-jing ZHU，，Feng-chao JIANG （School of pharmacy, Tongji medical collage,HUST,Wuhan 430030） from the training of 82 AT1 receptor antagonists with conformer analysis and pharmacophore mapping by using the Catalyst software. An optimal pharmacophore model including one hydrogen-bonding acceptor, two hydrophobic core, one negative ionizable and two ring aromatics was conformed. The reliability of the optimal pharmacophore model is preferably with RMS=0.74,Correl=0.87,Weight=1.39,and Config=20.9. This pharmacophore model showed excellent forecast ability and contributes to design the AT1 receptor antagonists with undiscovered structure. Key words: CADD; angiotensinⅡAT1 receptor antagonists; pharmacophore model 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是参与心血管功能调节的重要内分泌系统，存在于机体各组织器官，在高血压的发生发展中起着至关重要的作用。血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ可被血管紧张素转化酶（ACE）在内皮细胞内转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）【1】。而后一途径也可由组织蛋白酶G，心脏的糜蛋白酶，胰蛋白酶等非ACE途径而完成。AngⅡ是RAAS的主要效应分子，在维护心血管自身稳定等方面起着重要的作用。非ACE途径决定了ACEI不能完全抑制AngⅡ的产生，AngⅡ的主要受体有AT1和AT2两种，研究表明：AngⅡ的主要生理药理作用是通过G蛋白偶联的AT1受体起作用的【2】，而且AT1拮抗剂无论AngⅡ来源于ACE或是糜酶，均有效【3】。因此，设计AT1拮抗剂正成为人们研究的重点。 药效团模型法是一种最大限度的利用已知分子的三维结构信息进行药物分子设计的方法[4]，三维药效团模型是与一个化合物一定生物活性有关的图象集合，由表征分子生物活性的结构特征和物理属性组成，它应包含药物与受体结合时受体结合部位的一些结构信息，用来指导药物合成，且合成的药物应该具有一定的生物活性。利用药效团不仅可以对新化合物进行活性预测，还可以结合三维结构在数据库中寻找特定三维结构的分子，所以构建有效的药效团模型对于新药的设计是十分关键的。 目前上市的AT1拮抗剂主要是以洛沙坦为先导物而合成的，结构较为单一。因此，本文利用已报导的血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，选择在体外实验中对AT1 受体拮抗活性较高的不同结构类型的82个化合物为样本，通过计算机辅助药物设计，找到化合物共同的药效作用模式，总结出对活性至关重要的药效特征元素及其空间排列形式即药效团模型，并在数据库中搜寻符合此药效团结构特征的化合物，并以其为先导物设计出具有新型结构特征的血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂。 1 研究方法与内容 AngⅡAT1受体拮抗剂药效团的研究采用了MSI公司的