抗肿瘤药物脂质体的研究进展01.doc

抗肿瘤药物脂质体的研究进展 张晓燕 高永良 （军事医学科学院毒物药物研究所 北京 100850） 癌症是目前威胁全球人类健康和生命的第二大杀手，仅次于心脏疾病。据美国癌症协会全球2007年大约有760万人死于各类癌症。的数据，种癌症药物处于临床试验阶段。1974年，Gregoriadis等首次提出脂质体可以作为药物的载体用于肿瘤的化学治疗阿霉素脂质体Sequus公司开发的“Doxil?（多喜）”，主要用于治疗复发性卵巢癌和人体免疫缺乏病毒(HIV)引起的难以医治的卡巴氏KS)。多喜采用STEALTH?技术将阿霉素包裹于PEG化的隐形脂质体，由于PEG修饰对脂质体的立体稳定化作用，多喜可在体内的循环数日，从而提高了阿霉素的抗肿瘤活性，同时大大降低了阿霉素的心脏毒性[4]，显著地提高了患者的顺应性。 除多喜外，阿尔扎/先灵葆雅公司开发的PEG修饰的阿霉素脂质体-Caelyx?（楷莱）于2003年被批准上市，效果显著[5]。阿霉素脂质体如楷莱与传统脂质体相比，能够显著降低阿霉素心脏毒性，同时可明显减少骨髓抑制，脱发，恶心呕吐等不良反应的发生率（见表1）；具有优越的药代动力学特点，其血浆半衰期长，清除率降低，循环时间延长（见表2）；可在肿瘤组织中聚集，提高阿霉素在靶组织中的浓度，从而具有肿瘤靶向的作用（见图1）等。 Table 1 The comparison between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx?) on adverse reaction. Adverse reaction (%) Doxorubicin injection Caelyx? Cardiotoxicity 17% 4% Hematologic toxicity Anemia Leukopenia Neutropenia Thrombocytopenia 7% 11% 10% 1% 5% 2% 4% 1% Alopecia 54% 7% Nausea 53% 37% Emesis 31% 19% Table 2 The difference between traditional doxorubicin and liposomal doxorubicin (Caelyx?) on adverse reaction. Pharmacokinetic parameters Doxorubicin injection Caelyx? Cmax(mg/mL) 17.6 233.0 T1/2(h) 1.4 12.0 CL(mL/h) 25 80 AUC(mg﹒h/mL) 5.5 3981.0 Fig.1 The targetting after application of Caelyx? between KS skin and normal skin. liposome company被Elan 公司合并之后[6]，脂质体药物的研发工作也成为Elan 公司的重要发展方向。目前Elan 公司已经上市了阿霉素柠檬酸盐脂质体注射液Myocet?，主要用于治疗乳腺癌。 表3中列出了目前上市的和部分正处于临床阶段的阿霉素脂质体。 Table 3 The products of liposomal doxorubicin on the market or in advanced clinical studies before 2008. No. Product Status Company 1 Doxil? On the market Sequus 2 Myocet? On the market Elan 3 Caelyx? On the market Pharmacia Upjohn 4 ThermoDox. phaseⅠ Celsion 柔红霉素脂质体（liposomal Daunorubicin） 美国NeXstar制药公司柔红霉素脂质体DaunoXome?得到FDA的批准在美国上市，在欧洲得到许可NeXstar被Gilead 合并，其脂质体产品和脂质体技术也带入Gilead公司。的作用机制与类似DaunoXome?采用主动载药法-pH 梯度法将柔红霉素包封于二硬脂酰卵磷脂和胆固醇组成的普通单层脂质体内，增加了药物，同时降低了对心脏的。脂质体化的柔红霉素其循环半衰期比脂质体化的阿霉素小，对AIDS相关的KS其抗癌效果的总体反应率为55%。?，主要用于淋巴性脑膜炎的治疗，给药次数从每2天 1 次减少为每3 周1 次，极大的改善了病人的顺应性。 紫杉醇脂质体（liposomal Paclitaxel） 1983年，美国国立癌症研究所（NCI）和