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蛋白酶体抑制剂的研究进展 作者：杨晓娜（硕士研究生，yangxiaona@tju.edu.cn） 学号：2011207323 完成日期：2012-06-13 摘要：作为体内蛋白质降解的途径之一，蛋白酶体具有非常重要的生理作用，并与多种疾病(如肿瘤)密切相关。本文对蛋白酶体的组成结构、病理生理作用和现有抑制剂进行归纳总结。 关键词：蛋白酶体；蛋白酶体抑制剂；抗肿瘤药物 Inhibitors of proteasome research progress Author: Xiaona Yang (Graduate Student,yangxiaona@tju.edu.cn) Student: 2011207323 Submitted date: 2012-06-13 Abstract：As one of the two pathways cells utilize for protein degradation，proteasome plays a very important role in physiological processes，and attributes to various diseasesas（for example，tumor）well.This article summarizes composition and structure of proteasome，its physiological and pathologicalactions，and available inhibitors． Keywords：proteasome；proteasome inhibitor；anti-tumor agent 引语真核细胞中存在着多种蛋白降解途径，其中最主要的途径有两种：一是溶酶体途径，它主要是降解细胞吞入的胞外蛋白质；二是泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome Pathway, UPP)[1]，可以经细胞颗粒中蛋白酶体来降解泛素化的细胞内蛋白质。α亚基构成的α环和中间分别由7个不同β亚基构成的β环。中央为贯穿整个颗粒的孔道，颗粒内部有3个大的空腔，中间较大的空腔是水解反应发生的场所。每个环β环都含有3个不同的蛋白水解活性位点，面向圆柱的内部空腔。因此在20S蛋白酶体的2个环β环上共有6个活性位点，2个位于B5亚基上的位点被称为“糜蛋白酶样(CT-L)位点”，倾向于在疏水性残基后裂解底物；2个位于亚基上的β2位点被称为“胰蛋白酶样(T-L)位点”，倾向于在碱性残基后裂解底物；2个位于β1亚基上的位点则称作“半胱天冬酶样位点”，倾向于在酸性残基后裂解底物[4](图3)。 1.3 E1、E2、E3酶 蛋白的泛素化是蛋白降解的关键步骤，由E1、E2和E3酶共同完成，是一个蛋白级联反应，在内质网膜的胞质侧完成。E1水解ATP，形成一个高能硫酯键，将E1上活化的半胱氨酸位点与泛素上76位Gly的羧基端结合，激活泛素。激活的泛素随后被转移至E2表面。E2与E3共同将泛素连接于底物蛋白的赖氨酸残基。在大多数情况下，E3是一个底物连接因子，将底物蛋白与E2相联接，有利于底物的泛素化。在完成一系列的泛素化反应后，底物蛋白上形成泛素链，被蛋白酶体上的19S亚单位识别，进而被蛋白酶体降解[5]。另外，少数底物-E3复合物需要E4酶的帮助，以延长泛素链[6]。 2泛素-蛋白酶体通路的生理作用以及与疾病的关系 2．1 泛素一蛋白酶体通路的生理作用 泛素一蛋白酶体系统在体内发挥重要作用：(1)使非活性的蛋白前体经降解加工成活性蛋白，如转录因子NF—KB的活化[7]；(2)将积蓄的蛋白降解以保持体内蛋白平衡，特别是细胞信号转导途径中多种调节蛋白的活化和降解，控制着细胞的分化、生长、凋亡等过程[8]；(3)选择性去除突变、损伤或错误折叠的蛋白[9]。 2．2泛素一蛋白酶体通路与恶性肿瘤 泛素-蛋白酶体通路主要通过以下多种途径对恶性肿瘤产生影响：(1)细胞的增殖需要周期蛋白进行调控，在细胞周期的不同阶段依赖特异的周期蛋白，而不需要的周期蛋白被及时降解，他们正是蛋白酶体的底物。(2)NF—KB转录因子与肿瘤发生、生长、转移和放化疗抵抗密切相关。正常状态下，NF—KB与其抑制蛋白IKB在细胞质中结合，以无活性的复合物形式存在，当蛋白酶体水解IKB后，便会释放出具有活性的NF．KB。(3)p53肿瘤抑制因子在正常细胞中低水平表达，能很快被蛋白酶体降解，抑制后者能提高p53的表达水平[10]。 2．3泛素一蛋白酶体通路与神经退行性疾病 异常蛋白质的积聚可能是神经退行性疾病的共同病理机制。阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、马一约病、人类朊蛋白病和肌萎缩侧索硬化等均有异常蛋白的集聚和沉积。许多研究表明，泛素一蛋白酶体通路的异