第一章 毒理学基础绪论.pptVIP

三．从阈剂量到基准剂量 在整在整体动物试验中，不可能获得准确的阈剂量，但可以获得类似的参数“观察到损害作用的最低剂量(LOAEL)”；不可能获得准确的最大无作用剂量，却可以获得“未观察到损害作用的剂量(NOAEL)”。LOAEL和NOAEL是试验中获得的两个具体数量值，是计算参考剂量(RfD)和确定SF时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。 体动物试验中，不可能获得准确的阈剂量，但可以获得类似的参数“观察到 为此，由Grump(1984)首先提出并由Kimmel和G为此，由Grump(1984)首先提出并由Kimmel和Gaylor(1988)进一步发展的基准剂量法(BMD)，被推荐用来替代NOAEL或LOAEL。BMD是指ED1、ED5或EDl0的95％可信限下限值。由BMD推导RfD的优点是：依据剂量一反应关系曲线的所有数据计算获得，大大提高了准确性；计算反应剂量95％可信限下限值，充分考虑了试验组数，每组动物数以及观察终点参数的离散程度；对于未直接获得NOAEL的试验，仍可计算出BMD。BMD已成功地用于生殖与发育毒性的危险度评价。 。 四．从结构一活性关系到定量结构一活性关系 进进行啮齿类动物的终生致癌试验需要花大量资金和时间，但根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即SARs，则可初步预测其潜在危害性或致癌性。制药公司则成功地应用3D分子模型方法设计出在空间构型上与目的受体相对应的配体(新药)，实施这种战略的基础是需要药效基团图谱和3D搜索与分子设计，并要确立QSARs。这种QSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的QSARs研究，为开展环境中大量存在的混合化学物(复合暴露)的危险度评价创造了良好的条件。齿类动物的终生致癌试验需要花大量资金和时间，但根据化学物的 五．从 危险 度评价到 危险度 管理 1976年美国EPA首先推荐了危险度评价系统，1976年美国EPA首先推荐了危险度评价系统，1983年美国NRC提出了危险度评价程序，目前已进一步细化为四个步骤：①危害性认定，即通过SARs或QSARs分析、体内和体外试验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性；②剂量一反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值； 3年美国NRC提出了危险度评价程序，目前已进一步细化为四个步骤：①危害性认定， ③接触评定，即要明确人群接触特定化学物的③接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；④危险度特征分析，即通过综合分析前三个阶段提供的信息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触人群中的发生率。 总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；④危险度特征分析，即通过综合分析前三个阶段提供的信息， 危险度评价过程中需考虑以下几个重要问题：动物危险度评价过程中需考虑以下几个重要问题：动物实验资料外推到人时，要注意有无阈值、高剂量向低剂量外推、小样本向大样本外推、内剂量与外剂量(接触剂量)不平行等问题。根据对整体动物试验、体外试验与人体组织细胞的体外反应试验的比较分析结果，然后再平行地将动物实验数据外推到人，即所谓的平行程序法(parallelogram)，也可降低外推的不确定性；为有效控制以动物实验资料外推到人的不确定性，在进行整体动物毒性试验过程中，须严格执行良好实验室规范(GLP)和标准操作规程(SOP)。 危险度评价的 本目的是危险度管理。从危 危险度评价的根本目的是危险度管理。从危险度评价到危险度管理，反映了从描述毒理学、机制毒理学到管理毒理学研究的全过程。管理毒理学使全世界的政府和企业领导逐步认识到毒理学科学的重要性，从而使学术界、工业界和政界的科学家与管理学家进行有效的相互交流与协作，共同采取行动以保护公众的身心健康，维护生态平衡，促进经济发展，推动社会文明进步。在整个20世纪，特别是近40年来，以美国、欧洲、日本为代表的发达国家，先后制定并完善了多种法规条例以加强对有毒物质的管理。 六．方法学的发展 毒理学是集成的、多元的、创新的和服务性的科学，很少有学科能像毒理学一样既是基础科学又能直接应用。毒理学已历经漫漫长路，如今他正伴随现代科学技术的发展而加速前进，毒理学时代已经到来。 毒理学基础 主讲：佘秋生 河南城建学院生物工程系 本版教材共讲授十二章，包括 第一章 绪论 第