抗癌新药——次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂.pdfVIP

抗癌新药——次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂 1 2 1 姚振永 任晓* 魏青杰 (1华北制药股份公司河北华民制药公司，石家庄，050000， 2华北制药股份公司新药研究开发中心, 石家庄 050015) 摘要：目的 方法 摘要：目的 方法 摘摘要要：：目目的的 综述次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂在抗癌方面的研究进展。 方方法法 在查阅国内外 文献的基础上，对次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的特点、其抑制剂的作用机制、开发情况进行了探 结果与结论 结果与结论 讨。结结果果与与结结论论 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶是重要的抗癌靶点，其抑制剂有良好的开发成抗癌新 药的前景。 关键词： 关键词： 关关键键词词：：次黄嘌呤核苷酸脱氢酶；抑制剂；抗癌；作用机制 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(inosine5’-monophosphatedehydrogenase,IMPDH) 是一种NAD-依 [1] 赖酶，是嘌呤核苷酸“从头合成”途经中的关键限速酶 。它催化IMP（次黄嘌呤核苷酸）氧 化生成为XMP （黄嘌呤核苷酸），XMP在GMP 合成酶的催化下进一步生成GMP。 如果有 IMPDH 抑制剂的存在，则GTP 和dGTP 会因此缺乏，导致DNA 合成受阻，细胞静止于G1 期，细胞的增殖受到抑制。IMPDH 抑制剂可以被用作免疫抑制剂（如霉酚酸、吗替麦考酚酸 酯、咪唑立宾），抗癌药（如噻唑呋林），抗病毒药（如利巴韦林），结构见图1。近年来，IMPDH 作为重要的抗癌靶点，引起了国外制药公司和研究机构的极大兴趣，IMPDH抑制剂的开发取 [2,3] 得了较大的进展 。 癌细胞的特点是无限制、无止境地增生，并且可以转移，转移途径主要有3 条：淋巴转 移、血行转移和种植转移。目前，已经认识到肿瘤、癌症是一种基因病，所有的细胞中都含 有能够导致细胞癌变的基因，这些癌症基因世代相传。但在通常情况下它们处于被阻遏状态， 只有当细胞内有关的调节机制遭到破坏的时候，癌症基因才会“作恶”，导致癌变的发生。 “激酶”的基因家族包括500 多种不同的基因，它们功能的丧失是癌症的一个常见诱因，这 些基因就像开关一样，控制着细胞的生长和死亡以及变异进程。据有关报道，并不是所有的 癌细胞都相同，只有一小部分癌细胞（对于白血病而言仅百万分之一的细胞）能够增殖并分 [4] 化成形成肿瘤的所有细胞，这些细胞被称作癌症干细胞 。如果知道癌症干细胞和正常细胞的 区别，可据此设计选择性针对恶性癌症干细胞的抗癌药，但至今人们了解的还很少，不过已 经发现癌症干细胞尤其是白血病干细胞，能通过诱导分化和/或选择性凋亡被选择性地遏制。 1 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(inosine5’-monophosphatedehydrogenase,IMPDH) 1 次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(inosine5’-monophosphatedehydrogenase,IMPDH) 11 次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸脱脱氢氢酶酶((iinnoossiinnee55’’--mmoonnoopphhoosspphhaatteeddeehhyyddrrooggeennaassee,,IIMMPPDDHH)) 由于人类的IMPDH在导致肿瘤形成中起重要作用，所以作为设计抗癌药的诱人靶点已被 [5] 较多地研究。人类IMPDH分为两个亚型 ，1型（IMPDH1）和2型（IMPDH2），都含有514 1 个氨基酸，氨基酸序列同源性达84%。它们的基因位于不同的染色体上，被调控情况是不同 的。在肿瘤细胞中的IMPDH2被上调，而IMPDH1的表达水平并不受影响；例如在骨髓