齐墩果酸衍生物抑制BEL-7404细胞增殖机制的研究.docVIP

  齐墩果酸衍生物抑制 BEL-7404 细胞增殖机 制的研究# 康潇，许传莲** 5 10 15 20 25 30 35 40 （浙江理工大学生命科学学院蛋白质组学与分子酶学研究室，杭州 310018） 摘要：利用 MTT 法对齐墩果酸衍生物进行体外抗肿瘤活性实验，结果表明，异噁唑-[4,5-b]- 齐墩果酸对 BEL-7404、MDA-MB-231、K562 和 HL-60 四种肿瘤细胞的增殖抑制作用均强于母 核化合物。构效关系分析表明，A 环 2、3 位并入氮杂环对抑制肿瘤细胞增殖有重要影响。 同时对异噁唑-[4,5-b]-齐墩果酸抑制 BEL-7404 细胞增殖机制的研究发现，异噁唑 -[4,5-b]-齐墩果酸对 BEL-7404 细胞的抑制呈浓度依赖性，处理后的 BEL-7404 细胞出现典 型凋亡形态特征，且 Caspase-9 和 Caspase-3 的激活呈时间依赖性。 关键词：齐墩果酸衍生物；抗肿瘤活性；异噁唑-[4,5-b]-齐墩果酸；BEL-7404 细胞；凋亡 中图分类号：Q513 The antiproliferative mechanism of oleanolic acid derivatives in BEL-7404 cells Kang Xiao, Xu Chuanlian (Lab of Prometics Molecular Enzymology, College of Life Sciences, Zhejiang Sci-Tech University, HangZhou 310018) Abstract: Examined the in vitro anti-cancer activity of Oleanolic acid derivatives through MTT. Isoxazole-[4,5-b]-olea-12-en-28-oic acid had better anti-proliferative than oleanolic acid (OA). It was indicated that the A ring substituted with nitrogen heterocycle groups at the 2,3-positions may affect the anti-proliferative activity of OA. Isoxazole-[4,5-b]-olea-12-en-28-oic acid induced a marked concentration-dependent inhibition of BEL-7404 cell proliferation. After treatment, the cells revealed typical morphological apoptotic characteristics. It also acted in a time-dependent manner and resulted in activation of caspase-3 and caspase-9. Keywords: Derivative of Oleanolic acid; anti-tumor activity; Isoxazole[4,5-b]-olea-12-en-28-oic acid; BEL-7404; apoptosis 0 引言 齐墩果酸(Oleanolic acid，OA，结构见图 1) 和甘草次酸(Glycyrrhetinic acid，GA，结构 见图 2) 均为齐墩果烷型五环三萜类化合物，在自然界中分布广范，是多种天然产物中的主 要活性成分。其中齐墩果酸在青叶胆全草、女贞子、大枣和枇杷叶等植物中大量存在。文献 报道齐墩果酸及其衍生物具有保肝[1-3]、抗 HIV[4-6]、抗炎[7, 8]和抗肿瘤[9-12]等药理活性，是一 种具有开发潜力的先导化合物。甘草次酸是甘草 (Glycyrrhiza glabra)中的主要活性成分，研 究发现甘草次酸及其衍生物具有明显的抗炎[13-15]、抗病毒[16]、抗肿瘤[17-19]等多种生物学活 性。鉴于齐墩果酸和甘草次酸均具有抗肿瘤活性，为了进一步提高其抗肿瘤活性，并降低对 正常细胞的毒性，本课题组前期已通过化学手段，对齐墩果酸和甘草次酸 A 环进行结构改 造，合成了一系列立体结构专一、手性结构特异的齐墩果酸和甘草次酸衍生物，并对其中的 19 种甘草次酸衍生物进行了体外抗肿瘤活性筛选[20]。本文将对 4 种齐墩果酸的 A 环并氮杂 基金项目：浙江省自然科学基金（Y4110320）；浙江省“生物医学工程”重中之重学科开放基金（SWYX0901）