注射用缓释微球及产业化--绿叶制药.ppt

* * “开关”现象是长期应用多巴制剂后出现的药效波动现象，症状在突然缓解（“开期”）与加重（“关期”）之间波动，一天中可反复迅速交替出现多次。这种变化速度可以非常快，并且是不可预测的，就像电源的开、关一样；“剂末现象”是指药效维持时间越来越短，每次用药后期出现帕金森病的症状恶化。 * * * * * * * * * 微球全程无菌控制产业化制备技术：按美国cGMP标准设计了微球全程无菌生产线。微球制备工艺所采用的关键工艺设备为我们自行设计的非标准设备，通过包括除菌过滤、在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIPCIP、SIP在内的一系列无菌设计，微球制备设备满足了无菌生产的需要。采用先进的屏障隔离理念，设计并委托加工制造了微球生产屏障隔离系统，将微球制备的关键工艺步骤，如出球、收球、进出冻干机、筛分等工艺操作均设计在屏障隔离系统的保护下进行，保证了产品的无菌。 * 从小到大，逐级放大，不断的修改微球成球、微球固化、微球分离、微球定型等关键设备，并逐步附加自动化控制系统，最终设计并制造了250升中试规模的微球制备釜及其配套设备，具备计算机全自动控制系统、自动清洗系统和无菌控制系统，满足5000支微球制剂规模的生产，已经用于石杉碱甲微球和天然降糖多肽微球的中试生产。 * 粒径及粒径分布为微球注射剂必须控制的检查项目，它对微球的释药模式、释放速率、含量均匀度、通针性等指标具有很大影响。 * 聚合物包裹药物后，Tg会发生改变。一般采用DSC法。 * 二甲基亚砜、二氯甲烷等 * * * 大鼠 3~6，6~9~12 Beagle犬 刺激性兔： * * * * * * 截面 粘度增加，呈球形差 * 浓度增加，粒径增加 * 图6说明了不同进口温度下（55°C、65°C和75°C）制备的 PDLLA微球的形态。 在55°C时，喷雾干燥的颗粒表面呈球形、表面光滑，而在较 高温度下，处理的颗粒呈现表面皱缩、小的凹坑，某些颗粒 甚至出现破损（塌陷）。 得出的结论是进口温度必须足够低，使溶剂能够蒸发（二氯 甲烷的沸点是40°C），但又不能太高，以避免破坏聚合物。 * 干燥室的出口温度必须低于聚合物的玻璃化转变温度（见表 2）。 * * 超声喷雾低温萃取法。 乙醇提取二氯甲烷 独立的单元。分散，喷雾，萃取有机溶剂，过滤收球，干燥 实验室到产业化的过程。 * hGH生长激素 * * 三个月 一个月 * 奥曲肽 艾塞那肽 * 硅油作为非溶剂 * * * 上市1986年。debiao 辉凌公司 ipsen 公司 * * * * * * * * * * * 1986 * * 产品涵盖治疗领域，其中包括以力扑素（紫杉醇脂质体）希美纳为主的抗肿瘤药物，以血脂康为主的心血管系统药物和以麦通纳为主的骨科药物等等 * 注射用微球开发的关键技术探讨 原辅材料 注射用微球的生产工艺放大。 专用溶媒 质量控制标准 体内外评价 安全性评价 原辅材料 原料药：注射要求。 辅料： 国内尚无不同规格药用PLGA。 对策：采用国外进口。 自行合成申报。 注射用微球的生产工艺放大 从小到大、逐级放大。 体内、外同时评价。 不断调整工艺参数。 逐步附加自动化控制系统。 最终设计并制造了250升中试规模的微球制备釜及其配套设备，具备计算机全自动控制系统、自动清洗系统和无菌控制系统，满足5000支微球制剂规模的生产。 * A级 B级 C级 一般 原料 PLGA 溶剂 PVA WFI WFI 溶液1 溶液2 制球 收集 洗球 冻干 分散 混合 微球制备釜 蒸汽灭菌 甘露醇注射液 冻干机 蒸汽灭菌 器 具 湿热灭菌 湿热灭菌 收集器 除菌过滤 除菌过滤 除菌过滤 塞盖 分装 加塞 轧盖 检查 成品 洗瓶 灭菌 胶塞灭菌 铝盖灭菌 瓶 注射用微球的生产工艺放大 注射用微球的生产工艺放大 专用溶媒 CMC-Na 除菌 质量控制标准 形态 粒度分布 混悬与抽针试验 药物残留试验： 细菌内毒素检查 无菌检查： 有机溶剂残留 载药量及含量均匀度 ： 质量控制标准 形态 质量控制标准 粒度分布： 粒径及粒径分布为微球注射剂必须控制的检查项目，它对微球的释药模式、释放速率、含量均匀度、通针性等指标具有很大影响。 质量控制标准 混悬与抽针试验： 取本品1瓶用8号针头将溶剂注入样品瓶中，强力振摇至少10秒钟，应形成均匀的混悬液。抽出混悬液至注射器中，排出汽泡后将溶液排出，应能顺利通过，不得阻塞。 药物残留试验： 微球混悬液在注射时在注射器 及西林瓶会有一定的残留 （10%左右）。 质量控制标准 分子量分布测定