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第一章 遗传性皮肤病研究现状 安徽医科大学第一附属医院 张学军 高敏 朱亚刚 杨森 遗传性皮肤病种类繁多，在已有的2 000 多种皮肤病中，大约有300 多种遗传性皮肤病。大多数疾病 分子发病机制不明确。在过去的十年中，由于人类基因组计划的开展和遗传学技术的飞速进步，人们对基 因的研究如火如荼，许多遗传性皮肤病的致病基因得以定位与克隆，并相继开展大量的基因突变检测，进 行基因型与表型的相关性研究等。目前，一些常见 传性皮肤病的大部分遗传学机制已被阐明，为遗传咨 询、基因诊断，以及未来的基因治疗打下了良好的基础。疾病研究的最终目的是为了治疗疾病，减轻病人 痛苦，提高病人生活质量。基因的发现、基因型与表型的相关性研究和家系中遗传学机制的阐明大大提高 了遗传咨询质量。目前已经进入了根据遗传学知识来进行分子水平诊断的阶段，但发展速度非常缓慢。虽 然皮肤相对于内脏器官更易于接近，但皮肤病的基因治疗还面临大量的技术难题，这些问题的逐一解决将 会使基因替代或基因表达修饰在疾病治疗方面发挥极大的作用。 第一节 遗传性皮肤病致病基因研究现状 一、遗传性皮肤病致病基因定位研究 （一）单基因遗传性皮肤病 遗传性皮肤病致病基因研究在近几年取得了一些新进展，单从疾病致病 （易感）基因定位方面来讲， 就有包括戈尔茨综合征(皮肤异色伴有局部发 不良、并指、牙齿异常)、家族性表皮剥脱综合征、Kindler 综合征等。人类基因组精细定位计划也持续推动该方面研究的不断深化。疾病基因定位研究主要利用微卫 星DNA 的多态标记的基因组扫描技术及家系作为 传学资料进行连锁分析，从而将致病基因进行定位或 初步定位。 对于单基因遗传性皮肤病，可以这么说，只要有质量好的家系存在则通过以上步骤完全可将其致病基 因进行定位或者是精细定位。如汗管角化症 （porokeratosis），它是一种 传性角化不全病，表现为边缘 呈嵴状高起的角化性丘疹，中央有狭窄的沟槽，皮损逐渐向外扩展，中央萎缩；组织学上有特征性的鸡眼 样板层。共分为8 种类型：斑块型、播散性表浅性光化型、点状、线性、巨大型、角化过度型、播散性表 浅型、播散性掌跖型。其中播散性表浅性光化型汗管角化症的基因已被定位到染色 12q23 和15q25-q26 上，但是基因至今没有被克隆出来。 （二）多基因遗传性皮肤病 多基因疾病是指疾病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变。是由多个基因及环境因素 (包括致病微生物)相互作用所致，又称为复杂性疾病、多因子病。由于多基因疾病是环境暴露、遗传易感 性和年龄等因素复杂交互作用的结果，基因型-表型、基因-环境各种因素之间往往存在复杂的非线性关系， 因此在基因克隆上难以取得突破性成果。尽管如此，随着人类基因组计划的完成和科学技术及分析计算能 力的飞速发展，现代生物学与医学的研究前沿已经转向人类复杂疾病基因的定位与克隆及功能研究这一多 学科交叉研究领域，涉及分子遗传学、统计遗传学、生物信息学等学科。因此，多基因皮肤病的研究在近 年来也还是取得了一些重要的进展。 1.银屑病 是一种常见的慢性、复发性皮肤病，临床分为寻常型、脓疱型、关节病型、红皮病型4 种 类型，其中寻常型占 99 ％以上。其发病率在世界各地差异较大，与种族、地理位置、环境因素等有关， 在中国人中发病率为0.123％，据估计目前有近 300 万银屑病患者。银屑病的发病机制不明确，目前趋向 于认为它是一种遗传与环境因素相互作用的多基因疾病。不同国家的学者对银屑病的易感基因进行定位研 究，发现多个易感位点 （PSORS1-PSORS7）。我们首次在国际上对汉族人寻常型银屑病进行全基因组扫 1 描，发现中国汉族人群寻常型银屑病易感基因位点存在于染色 6p21 和4q31 区域，其中4q31 的定位区 域为世界首次报道，并被命名为PSORS9 由OMIM 收录，为进一步精细定位和克隆基因奠定了基础。国际对 OMIM 收录的银屑病易感基因位点进行Meta 分析表明，最强的连锁证据在我们报道的PSORS1 和PSORS9 获 得，认为该区域最有可能存在银屑病易感基因。 2.白癜风 白癜风 （vitiligo）是一种成人、儿童易患的色素脱失性疾病，其发病机制尚 明确。该病 在肤色较深的人种中发病率较高，我国人群发病率为0.19％。我们曾对2 000 多例白癜风及其家族成员的 患病情