化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析-.ppt

    一. 概 述 (一)原料药的概念 指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的, 用于制造药物制剂的活性成分，简称API（active pharmaceutical ingredient）。 API（Activity Pharmaceutical Ingredient）： 用于药品生产的一种物质或混合物。当它被用于药品生产时，它会成为药品中的一种活性成分。这种物质用来促进药理学活动并在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或疾病的预防方面有直接的作用，或影响人体的功能结构的一种物质。 (二) 国内外原料药的注册管理方式 中国 实行批文号管理。药品生产企业, 独立注册申报, 获得产品批准文号。 需全套技术资料，与制剂同时申报（仿制药除外）。 附件2规定 申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括： 原料药的批准证明文件 药品质量标准 检验报告 原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） 销售发票 供货协议 《化学药品技术标准》规定 基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：　　a．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；　　b．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的； c．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；　　d．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。 国内原料药药学资料的要求 · 资料7：药学综述资料 · 资料8：制备工艺的试验及文献资料 · 资料9：结构确证的试验及文献资料 · 资料10：质量研究的试验及文献资料 · 资料11：质量标准及起草说明 · 资料12：样品的检验报告 · 资料14：稳定性研究的试验及文献资料 · 资料15：内包材的选择依据及质标 国外(欧美、加拿大等) · 一般无批准文号，随制剂管理申报 － 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，Drug Master File）模式 · 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP) DMF资料的要求 药品主卷（DMF，Drug Master File )是指向药品管理部门提供的在药品生产、包装及贮存中所涉及到的研究设施、制备过程或物品的有关保密资料。 共分四类 I类：原料药 / 药物活性成分 还包括在药物活性成分（API）合成中的中间体 II类：包装材料 III类：着色剂、调味剂和其它添加剂 IV类：药品 还包括药品中间体 药品主控文件内容I类活性原料药（公开和保密部分） 药品主文件内容I类活性原料药（公开和保密部分） DMF公开部分 生产方法概要 合成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用） DMF保密部分 生产方法的详细描述 合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标准。 研磨设备详细情况及工艺参数。 DMF保密部分 发酵工艺 应提供的其它资料： 微生物来源及分类 培养基组成 前体 防腐剂名称及配方 用于去除外来物的工艺描述 DMF保密部分 植物提取 应提供的其它资料： 植物种类及提取部位 产地及采集时间 化肥、杀虫剂、