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第 3 章  药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药理学教研室 梁秀霞 药物代谢动力学 一、药物的转运 （一）药物的转运方式 1. 被动转运(passive transport) 2. 主动转运(active transport) 3. 其他转运方式: 易化扩散(facilitated diffusion)， 胞饮(pinocytosis)， 离子对转运(ion-pair transport)等 1. 被动转运 多数药物在体内以简单扩散方式转运； 下山转运，高浓度 低浓度 特点： 不耗能，不需载体 无饱和与竞争性抑制现象 顺浓度梯度转运 被动转运的影响因素： 膜两侧的药物浓度梯度 药物的理化性质：溶解性和解离性； 分子量的大小 分子小、脂溶性大、非解离型的药物易通过生物膜 解离性和离子障(ion trapping) 非解离型药物的多少，取决于药物的解离度（pKa）和体液的pH。 因此, 改变溶液的pH可以明显影响弱酸性或弱碱性药物的解离度, 从而影响其跨膜转运. 药物解离度 临床意义：提高药物的吸收，或促进中毒物质的排泄； 措施：如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液 某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物从体内排出？ 2. 主动转运（Active transport) 部位: 肾小管,胆道,血脑屏障和胃肠道 特点： 需依赖细胞膜内特异性载体转运 选择性 逆浓度梯度，耗能 饱和性 竞争性抑制 易化扩散 (Facilitated diffusion) 需特异性载体 顺浓度梯度，不耗能 如：Glucose进入红细胞;甲氨喋呤进入白细胞 常见的给药途径: 消化道给药有：口服、舌下及直肠给药 消化道外给药：有静脉、皮下、肌肉注射，吸入、皮肤给药等 吸收部位:主要在小肠 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小 肠粘膜血管--门静脉--血液 Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion） 流量 (单位时间分子数) = 口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过肠粘膜及肝时极易代谢，进人体循环量减少 如硝酸甘油、吗啡 首过消除大 (2.静脉注射 (intravenous injection, iv) 直接将药物注入血管; 无吸收过程 3.肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 被动扩散＋过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药可滤过 4. 吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ) 5. 经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油贴皮剂。 (二） 分布 (Distribution) 药物 影响药物在体内分布的因素 药物的理化特性： 局部器官的血流量 与血浆蛋白结合的程度 药物与组织的亲和力 体液pH与药物解离度 特殊屏障：①血脑屏障 ；②胎盘屏障 血浆蛋白结合(Plasma protein binding) 血浆蛋白结合(Plasma protein binding) 临床意义: 血脑屏障(Blood-brain barrier, BBB) 大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素对细菌性脑膜炎有效 对新生儿的影响 胎盘屏障 （Placental barrier） 与一般毛细血管无显著差别; 所有药物均能进入胎儿 胎儿药物需较长时间才能与母体平衡. 孕期避免使用对胎儿有影响的药物 I相反应（Phase I）： 氧化、还原、水解，产生-OH、-CH3、-NH2、-SH，极性、水溶性增加 II相反应（Phase II）：结合反应 与葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸结合生成极性很高的代谢产物，有利排泄 前体药（prodrug)→活性药物 避免首过消除，促进药物吸收。 主要酶系：细胞色素P450酶系统 （cytochrome P450 enzymatic system, CYP） Fig.3-5 Cytochrome P450 c