病理生理学课件 细胞凋亡与疾病.pptVIP

医学 细胞凋亡与疾病 安徽医科大学基础医学院 邓松华 神经酰氨 鞘氨醇 1－磷酸鞘氨醇（SPP) 医学 传递增殖信号 抗凋亡 细胞凋亡 水解 激酶 医学 （6）PTK信号系统 对细胞凋亡起负调控作用，神经、表皮生 长因子与其受体结合，激活该系统，促进 细胞分化。阻断该途径引起细胞凋亡。 （5）二酰甘油/PKC 信号系统 激活的PKC可引起白血病细胞发生凋亡 医学 （7）p53+基因触发的细胞凋亡 p53在射线 所致的、化学损伤的DNA损伤和生存必需因子短 缺等触发细胞凋亡过程中起重要作用。也参与 病毒感染、细胞癌基因异常表达或某些肿瘤抑 制基因产物缺乏所诱发的凋亡。 p53可使Bax表 达增加，促进凋亡发生 医学 （8）线粒体损伤启动的细胞凋亡 1993年Jacobson等人发现用溴化乙锭除去线粒 体DNA，诱导人成纤维细胞凋亡，表明线粒体 在细胞凋亡中起重要作用，在细胞凋亡中线粒 体功能损伤表现为：线粒体膜通透性增高，内 膜的跨膜电位下降，能量合成水平显著降低 等，从而启动细胞凋亡。 医学 3、调亡相关基因及调控 细胞凋亡是级联式基因表达的结果，已知细胞凋亡相关基因多达数十种，根据其功能不同，分为三大类：①抑制凋亡基因，例如Bcl-2、EIB和IAP；②促进凋亡的基因，例如p53、Fas等；③双向调控基因，例如c-myc、Bclx。正常情况下前二类基因处于动态的平衡，以确保细胞生死有序。目前已发现多种基因编码的产物参与了调亡的发生和调控，研究得较多的是Bcl-2、p53等。 医学 （1）Bcl-2 是B细胞瘤/白血病-2的基因缩 写，是讫今研究的最深入、广泛的抑制凋亡基 因之一，最早从小鼠B细胞瘤中分离出来，是 一种细胞内膜蛋白，主要定位于线粒体、内质 网、核膜。至今已相继发现至少20个存在于哺 乳动物的Bcl-2同源蛋白。其中，一些属于凋亡 抑制蛋白如Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-w、Bcl-G等， 一些则具有凋亡诱导活性如Bax、Bak、Bid、 Bim、Bik、Bcl-B、Bcl-Xs等。 医学 Bcl-2家族成员主要包含两大结构域，即位于 羧基端的跨膜结构域（TM）和数量不等（1~4个） 的Bcl-2同源结构域（Bcl-2 homology，BH）。根 据结构特点的不同，Bcl-2家族可划分为三个分别 以Bcl-2;Bax和BH3-only域蛋白（Bik）为代表的亚类。 医学 Bax由192氨基酸组成，与Bcl-2的同源性为21%，Bcl-2与Bax在体内可形成异二聚体，但Bax与Bcl-2的作用完全相反，Bax/Bax二聚体在体内过量表达时，可促进细胞凋亡，而Bcl-2的抑制凋亡功能可能通过与Bax形成异二聚体而实现。Bcl-2家族可决定细胞生死存亡。 医学 Bcl-2高表达可导致肿瘤细胞对射线、抗癌药物的耐受性增强。 Bcl-2抗凋亡机制： ①直接抗氧化； ②抑制线粒体释放促凋亡蛋白质； ③抑制凋亡诱导蛋白Bax、Bak的细胞毒作用； ④抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活； ⑤维持细胞钙稳态。 医学 （2）Fas Fas基因对细胞凋亡有促进作用，Fas与其配体（Fasl）的相互作用是引起细胞凋亡的主要途径之一。Fas蛋白属于TNF受体家族，Fas与其细胞表面配体Fasl的结合，可诱导酪氨酸激酶活化使多种细胞蛋白的酪氨酸磷酸化，介导DNA裂解。 有资料表明外周血T、B细胞中，Bcl-2的表达下降，而Fas表达显著升高，提出Bcl-2具有抑制Fas介导的凋亡作用。 医学 （3）p53 因编码53 KD蛋白质而得名，在 细胞G1期监视细胞基因组的完整性，如DNA 遭损伤， p53蛋白可阻止细胞进入细胞周 期或与之结合使DNA得到修复，如修复失败 则启动细胞凋亡。p53如何使细胞生长停滞 在G1期与决定细胞走向死亡有机的结合起 关健作用，但p53究竟是如何把此两个功能 精确地结合起来，现在还是个谜。 医学 （4）C-myc、Bcl-x 已发现很多原癌基因与细胞凋亡过程有关，如c-fos jun max、bcr-abl等，c-myc是调控细胞周期的主要基因，是一种转录调节基因，既是可介导细胞增殖的基因，也是可介导细胞凋亡的基因，取决于细胞接受的何种信号及所处的生长环境。研究表明,在缺乏生长因子时c-myc才诱导细胞凋亡，否则其功能仍呈增殖状态。基因表达与其他致癌因素同存时为增殖作用，与其他抑癌条件共存时就导致细胞凋亡。 医学 Bcl-x，由241氨基酸残基组成，与人Bcl-2基因同源性达74%，其由于mRNA剪切方式不同可产生两