中枢神经系统功能障碍课件.ppt

* 病理状态下，人脑内的自由基清除系统如还原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）等含量或表达下降，氧化过剩和/或抗氧化功能不足使细胞处于氧化应激状态而产生更多的氧自由基，同时神经递质的合成、代谢和更新速率加快，又产生更多的氧自由基，进一步加重氧化应激，导致细胞变性死亡。 （2）一氧化氮（NO）：初级感觉神经末梢的NO可能对伤害性感受器有直接的作用 （3）去甲肾上腺素（NA） 正常情况，伤害性感受器对NA不反应。 组织损伤引起伤害性感受器敏感性增强时，NA可明显降低痛阈，而α2受体拮抗剂可使增敏的伤害性感受器对伤害性刺激反应减弱。 交感神经末梢的NA可直接或间接促进疼痛信息的传入。 （4）阿片肽 是最重要的内源性痛觉调制物质。 体内有三种阿片样物质受体（opiate-receptor），分别是μ、δ和κ受体。 三种内源性阿片肽（endogenous opioid peptide）是脑啡肽（enkephalin，激活μ和δ受体）、β-内啡肽（β-endorphin）和强啡肽（dynorphin，κ受体的相对选择性激动剂） 三种阿片肽都具有酪氨酸－甘氨酸－甘氨酸－苯丙氨酸（Tyr-Gly-Gly-Phe）”四肽序列。 /conj/sensory/pain.htm 三种阿片肽均在中枢神经系统中处理或调节伤害性感受有关的部位富集。 初级传入神经元的外周末梢也有阿片受体分布，特别是分布于皮肤、关节和肌肉的神经末梢。（为外周局部应用阿片制剂镇痛提供了理论依据） 阿片孤儿受体（orphan receptor） 该受体广泛表达于神经系统，参与调节伤害性感受。该受体的内源性配体与强啡肽相似，由17个氨基酸组成，称为orphanin FQ或伤害素（OFQ/N1-17）。 阿片肽的可能镇痛机制 降低伤害性感受器的动作电位时程 抑制Ca2+内流减少初级传入末梢疼痛递质的释放 通过激活K+电导使后角神经元细胞膜超极化而使其兴奋性降低 抑制伤害性感受刺激诱发的脊髓后角投射神经元的兴奋性突触后电位的产生 （5）神经生长因子 NGF刺激肥大细胞释放组胺直接作用于外周感觉神经末梢，增加其兴奋性引起疼痛过敏。 NGF可直接与神经元膜上的TrkA受体结合，使受体内移并经轴浆运输到背根神经节胞体，在胞浆中被磷酸化后入核调节基因转录。 NGF还可以通过激活阿片κ受体，通过刺激Gs促进Ca2+内流，参与快速疼痛过敏的形成。 缓激肽 前列腺素 组胺 5-羟色胺 2. 炎性介质 ⑴ 缓激肽（bradykinin, BK） BK可通过B1或B2受体直接兴奋伤害性感受器，B1受体仅在炎症部位表达，主要介导炎性痛；B2受体主要介导损伤引起的BK的急性作用。 BK直接激活DRG初级感觉神经元膜上的受体，通过Gq-PLC-IP3途径，IP3和DAG，后者激活蛋白激酶C（PKC），使受体和通道蛋白磷酸化，开放单价阳离子通道使伤害性感受器去极化。 BK激活B2受体，可开放电压敏感性钙通道，使外钙内流并激活IP3，促使钙库释放钙。 BK还激活非神经细胞上的B2受体，经DAG刺激花生四烯酸（arachidonic acid，AA）从而生成前列腺素等致痛物质，间接作用于感觉神经，增大伤害性信息的传入。 多不饱和脂肪酸经磷酸酶A2、 环氧合酶、 、 脂氧合酶， 细胞色素P450单氧合酶代谢生成PGs， PGD2、PGE2、PGF2、PGI2和血栓素A2（thromboxane，TXA2)。 各种PG分子均通过G蛋白偶联性受体（G protein-coupled receptors，GPCR）起作用，包括EP（PGE2）、DP（PGD2）、FP（PGF2）、IP（PGI2）和TP（TXA2）受体。 PG作用：刺激感觉神经末梢释放P物质，增强伤害性感受器对伤害性刺激的反应，使伤害性感受器敏感化，从而产生疼痛过敏。 PGE2的致痛作用最强。 ⑵ 前列腺素（prostaglandin，PGs） ⑶ 组胺（histamine，HA） 组胺（HA）有H1和H2两种受体亚型，其作用主要由H1介导。 在感觉神经元上有H1受体，组胺可通过初级神经元的轴索分支产生的“轴索反射”，触发神经源性炎症。 组胺还可通过Gq-PLC-IP3及甘油二酯系统，导致背根神经节感觉神经元胞内Ca2+水平升高，其胞内信号转导途径与缓激肽一样。 ⑷ 5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT） 背根神经节初级感觉神经元有多种5-HT受体亚型，可直接打开离子通道，参与初级感觉神经元活动的调制。 5-HT1受体的激活对腺苷酸环化酶呈负调控，可降低胞内环