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丙型肝炎病毒感染与中枢神经系统损害 桑明，邓莉平，吴建国，霍文哲 全世界已有超过1.7亿人受到丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染。因此，HCV感染已成为全球性公共卫生问题。HCV主要通过输血，使用血液制品，注射，接触污染的血液等途径传播。随着许多国家对血液及血液制品进行HCV筛查，经临床输血和血液制品传播的风险已大大降低，新的传染往往是通过静脉注射毒品和医疗事故。虽然HCV可通过性传播，但效率低。HCV也可通过母婴垂直传播，但传播率较低。HCV是引起慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。HCV 感染还能造成视神经乳头炎、脑炎、强直性脊膜炎和脑膜炎等中枢神经系统（central nervous system，CNS）疾病。与HCV感染相关的神经症状包括疲乏、记忆力减退、认知障碍、注意力不集中及生活质量下降。目前尚不清楚这些异常是精神心理因素造成的，还是一种功能性全身疾病的表现。尽管已有不少有关HCV可侵入CNS的报道[1-3]，但尚缺乏HCV直接感染和损伤神经元的证据。本文主要讨论HCV感染造成CNS损伤及其机制的研究进展。 1 HCV感染中枢神经系统 最新的一项研究证实，HCV可感染血脑屏障（blood-brain-barrier, BBB）的内皮细胞[4]，并能侵入CNS，导致认知功能障碍。BBB内皮细胞表达所有已知的HCV受体分子（CD81, claudin-1, occludin, LDLR, and scavenger receptor-B1）[4]。HCV可在来源于BBB内皮细胞的两种细胞系（hCMEC/D3 和 HBMEC）内复制[4]，并增加内皮细胞的通透性，促进细胞凋亡。HCV单感染或HCV-HIV共感染患者的脑组织及CSF中能检测到HCV[5, 6]。脑组织中检测到的HCV序列与外周系统（单核细胞和淋巴结）的非常相似，表明HCV可通过感染的淋巴细胞穿过BBB而进入CNS。 DOI:10.3760/CMA.J.ISSN.1003-9279.2013.02.0 基金项目：艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治科技重大专项（2009ZX10004-403）；国家自然科学基金项目 作者单位：430071湖北，武汉大学动物实验中心/ABSL-3实验室（桑明、霍文哲）；中南医院感染科（邓莉平）；病毒学国家重点实验室（吴建国） 通信作者：霍文哲，Email: wenzheho@whu.edu.cn，电话：（+86）27在HCV感染个体的脑组织中可检测到HCV复制负链中间体，也表明HCV可能在CNS中复制[1]。此外，在HCV-HIV共感染者的星形胶质细胞中检测到HCV蛋白（Core and NS5A）[2]。Wilkinson等[3]通过免疫组化在星形胶质细胞和小胶质细胞中检测到HCV非结构蛋白（NS3），表明这些细胞可能是HCV感染CNS的宿主细胞。也有研究报道[7]，HIV-HCV共感染患者的脑组织中能检测到HCV抗原，说明CNS是HCV持续性复制的一个场所。人神经上皮瘤细胞系表达HCV的受体，HCV JFH-1株可感染并能在这种细胞内繁殖[8]。这些发现为HCV感染CNS细胞提供了直接的实验证据。 2 HCV与神经功能损害 多项研究[9, 10]都证实HCV感染确实与认知功能损害的风险增加有关，特别是与言语学习和注意力集中的损害相关。但这种基本认知功能缺陷与肝功能、病毒载量和病毒基因型等因素无关[11-14]。相对于其他病因的肝脏疾病，HCV更容易影响感染者的精神状态和生活质量，使患者出现疲劳和抑郁等症状。研究人员使用核磁共振技术证实，HCV患者的基底神经节和脑白质的胆碱（choline，Cho）和肌醇（myoinositol，Ml）的相对含量升高，即基底神经节和白质中胆碱/肌酸（Cho/Cr）比值升高，而健康志愿者和非HCV患者中没有发现这种变化[12]。这种比值的变化与肝性脑病造成的Cho/Cr比值降低不同[15]，而与HIV患者的Cho/Cr比值变化相同[16]。HCV患者基底神经节和脑白质的胆碱和肌醇的升高与神经胶质细胞的激活和分化程度正相关，HIV患者的CNS也有类似改变[17]。一项最新研究[18]提示，CNS的炎症反应改变了5-羟色胺和多巴胺能神经元的神经传导。 3 抗HCV治疗对认知功能的影响 令人遗憾的是，无论对健康志愿者还是对HCV患者来说，以IFN-α为主的抗HCV临床治疗都会造成不同程度的认知功能损害。Kamei等报道[19]，IFN-α治疗的HCV患者认知筛选测量得分降低，且发现定量脑电波扩散放慢，而治疗结束后，此现象消失。另一项研究报道[20]，IFN-α治疗3个月后，患者的双侧额叶前部和右侧顶叶皮质代谢减退，双侧