《神经发育》课件.pptVIP

*************************************程序性细胞死亡I型程序性细胞死亡（凋亡）凋亡是神经发育中最常见的死亡形式，特征是染色质凝聚、细胞皱缩、膜起泡和凋亡小体形成。这一过程由caspase蛋白酶家族执行，通过内源途径（线粒体介导）或外源途径（死亡受体介导）激活。凋亡的关键特点是不引起炎症反应，死亡细胞被邻近细胞或巨噬细胞迅速清除。II型程序性细胞死亡（自噬）自噬相关细胞死亡涉及大量细胞质成分的降解，通过自噬体-溶酶体系统进行。在某些神经发育环境中，特别是在组织重构过程中，这种死亡方式可能更为突出。自噬可能与凋亡协同作用，或在凋亡受阻时成为备选死亡途径。III型程序性细胞死亡（细胞坏死）程序性坏死（或坏死性凋亡）的特征是细胞肿胀、细胞器损伤和细胞膜完整性丧失，导致细胞内容物释放和炎症反应。虽然传统上认为坏死是非程序性的，但研究表明某些形式的坏死是受调控的，涉及特定信号通路如RIPK1-RIPK3-MLKL通路。程序性细胞死亡在神经发育中发挥多重功能：调节神经元数量与靶区容量匹配；清除形成错误连接或迁移异常的神经元；塑造组织结构如脑室和神经管；以及消除临时存在的神经元群体，如Cajal-Retzius细胞。不同类型的程序性细胞死亡可能在不同发育阶段和神经系统区域占主导地位，共同确保神经系统的精确发育。神经营养因子神经生长因子(NGF)NGF是第一个被发现的神经营养因子，主要支持交感神经元和伤害感受神经元的存活。在发育过程中，靶组织分泌NGF，被神经元轴突末端的TrkA受体结合，形成NGF-TrkA复合物，通过逆行轴浆运输运送至细胞体，激活促存活信号。脑源性神经营养因子(BDNF)BDNF通过TrkB受体支持多种中枢神经元的存活，包括皮层神经元、海马神经元和小脑颗粒细胞。除促进存活外，BDNF还调节轴突和树突生长、突触形成和突触可塑性。BDNF表达受神经活动调控，是活动依赖性神经元存活和突触修饰的关键分子。神经营养因子3(NT-3)NT-3通过TrkC受体（也可以较低亲和力激活TrkA和TrkB）作用，支持各种感觉神经元和运动神经元的存活。NT-3在神经管和神经嵴细胞迁移过程中表达，对这些早期神经元群体的发育至关重要，也参与调节神经元分化和神经突起生长。胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)GDNF通过RET受体和GFRα辅助受体支持多种神经元的存活，特别是多巴胺能神经元和运动神经元。在发育过程中，GDNF从肌肉组织中分泌，支持支配该肌肉的运动神经元存活。GDNF家族还包括Neurturin、Artemin和Persephin等相关分子。神经元凋亡的分子机制1最终执行细胞器破坏和DNA降解2下游效应效应caspase激活3中心调控线粒体通透性改变和细胞色素c释放4上游调节Bcl-2家族蛋白平衡5起始信号神经营养因子缺乏或死亡信号神经元凋亡的分子机制在神经发育中起着关键作用。当神经元未能获取足够的营养因子时，TrkA等受体介导的生存信号通路（如PI3K-Akt和MAPK）减弱，导致促凋亡因子如Bad和Bim从抑制状态释放。这些分子与Bcl-2家族的促凋亡成员Bax和Bak相互作用，促使它们在线粒体外膜寡聚化。线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c等促凋亡因子到细胞质。细胞色素c与Apaf-1和procaspase-9结合形成凋亡体，激活起始caspase-9，进而激活效应caspase如caspase-3和caspase-7。这些蛋白酶切割多种细胞底物，导致染色质凝聚、DNA片段化和细胞骨架崩解等凋亡特征。神经元还表达独特的凋亡调节因子，如IAP（凋亡抑制蛋白）家族成员XIAP和NAIP，以及神经特异性死亡相关蛋白如NPAS。这些分子共同构成精密的调控网络，确保神经元死亡过程的准确性和特异性。突触修剪1过度突触形成发育早期，神经元形成冗余的突触连接，数量远超成熟神经系统所需。例如，在新生儿大脑中，突触密度可能是成人的两倍。这种过度连接可能是一种进化策略，允许后续基于经验的精细调整。2竞争性突触消除随后，通过竞争机制选择性地消除部分突触，保留那些功能最适合的连接。经典例子是神经肌肉接头，从多重支配（多个运动神经元支配单个肌纤维）转变为单一支配（一个运动神经元独占一个肌纤维）。3活动依赖性选择突触竞争的结果很大程度上取决于神经活动模式。强度高、时间上相关的突触活动导致突触加强和保留；而不活跃或活动不同步的突触则被削弱和消除。这一过程遵循Hebbian原则和Stent修改的不同时激活的神经元失去连接规则。4稳定突触网络形成随着发育进展，突触修剪