甲肇酮的合成.pdfVIP

中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2005,36(7) .385. 》，，，，，，》，，， ，，，， ，， 成药物与中间 “ “ “ “ “ “ “ “ “ 甲肇酮的合成 刘 派1,2，郑 虎’，翁玲玲 ，‘叶伟东“，史久豪2 (1四川大学华西药学院 四川成都610041;2.浙江医药新昌制药厂，浙江新昌312500) 摘要:雄幽-4一烯一3,17一二酮经17-氰化、乙二醇保护3-酮基、去17-氰基和格氏反应等步骤得到激素类当体药物甲辜酮， 总收率77 ，此路线未见文献报道。 关键词:甲翠酮;骨质疏松症;激素类药物;合成 中图分类号:R977.1+2 文献标识码:A 文章编号:1001-8255(2005)07-0385-02 甲皋酮(methyltestosterone,1)，化学名为17P- 艺汇编，1980.620-622)用乙酸去氢表雄酮经格氏加 轻基一17a一甲基雄幽-4一烯一3-酮，是由瑞士原Ciba 成、水解及沃氏氧化等3步反应得到，总收率52%. 公司研发的激素类幽体药物，现已在多国上市。临 雄幽-4一烯一3,17一二酮(2)可由M醇经生物转化得 床主治男性性功能减退症，无翠症及隐皋症;妇科 到，价格低廉[[2]。本研究以2为原料，经17-氰化、 疾病，如月经过多、子宫内膜异位瘾 老年骨质疏松 乙二醇保护3-酮基、去17-氰基及格氏加成等反应 症及小儿再生障碍性贫血等[[I]。文献(全国原料药工 得到1，总收率77 (图1)，此路线未见文献报道。 图11的合成路线 入含毗淀(0.1m1)的冰水(200ml)中。静置2h，过 实验部分 滤，滤饼减压干燥得淡黄色粉末4(5.6g,98%)。 熔点用毛细管法测定，温度计未校正:INOVA-400型 取少量用甲醇重结晶，mp224-2260C(文献’「]: 核磁共振仪，内标TMS,溶剂CDC13o 227一229C)。 17卜氰基一17a-轻基雄W-4一烯3·-NI(3) 3,3-亚乙二氧基雄W-5一烯 ·17-酮(5) 2(40g,0.14mo1).NaCN(28.8g,0.6mo1)及甲 4(5g,14.5mmo1)、甲醇(50m1)及水(5m1)的 醇(300m1)依次加入反应瓶，25C滴加乙酸(14m1, 混合液于0℃滴加10%氢氧化钠水溶液(11m1)，同 0.24mo1)，滴毕反应6h，放置过夜。加水(IL)，过 温反应4h后减压蒸除甲醇，加水(100m1)，过滤， 滤，滤饼减压干燥得白色固体3(41.3g,95%)。取 滤饼减压干燥得黄色粉末5(4.6g,99%)。取少量 少量用乙醇重结晶，mp168-1700C(文献[31: 用丙酮精制，mp179-1830C.HNMR(CDC13, 169一172℃)。 400HMz)8:5.38(t,J=2.6Hz,1H,5-H)，3.92(m,4H, 3,3一亚乙二氧基 ·17卜氰基 ·17a-轻基一5-烯雄 2XOCH2)，1.06(s,3H,19-CH3)，0.89(s,3H,18- 幽(4) CH3)。3CNMR(CDC13,400HMz)S:221.02,140.26, 3(5g,16mmo1)、原甲酸三甲醋(4.4m1, 121.29,109.15,64.33,64.12,51.57,49.65,47.41, 40mmo1)、乙二醇(30m1,0.5mol)及对甲苯磺酸 41.66,36.62,36.12,36.71,31.35,31.29,30.85,30.51, (0.13g,0.7mmo1)于40C反应