培美曲塞的合成.pdfVIP

维普资讯 · 药 物 化 学 · 培美曲塞的合成 戴厚玲 ，陈玉彬 (1．中国药科大学高等职业技术学院，江苏 镇江212003；2．沈阳药科大学制药工程学院，沈阳ll0016) 摘要：目的 研究培美曲塞的合成方法。方法 以对碘苯甲酸为起始原料，经氯化、酯化、缩合、环合、水解、成盐等十步反应合 成培美曲塞。结果 合成的 目标化合物，其结构经核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱及元素分析确证。结论 改进后的合 成路线与文献报道的合成路线相比，反应步骤简化，收率进一步提高。 关键词：培美曲塞；抗肿瘤药物；合成 中图分类号：TQ460．6 文献标识码：A 文章编号：1007—7693(2006)06-0459-03 Synthesisofpemetrexed DAIHou—ling ，CHEN Yu．bin (1．SeniorVocatoinalSchool，ChinaPharmaceuticalUnwers~y，Zhenjlang212003，Ch／na； 2．SchoolofPharmaceutcialEngineering，ShenyangPharmaceuticalUniversity，Shenyang110016，hCina) ABSTRACT：OBJECTIVE Tostudythesynthesisofpemetrexed．METHODS Pemetrexedwassynthesizedstartingfromp-ideo- benzoicacidviatensteps，includingcMofination，esterification，condensation，cyclization，hydrolysisandsaponification．RF．ATILTS Thestructureofhtetargetcompoundwasconfirmedby。H—NMR，”C-NMR MSandelementalnaalysis．CONCLUSION Com— ， paredwiht theliteratureprocess，theflew processismoreocnvenientnadhteyieldishisber． KEYW ORDS：pemetrexde ；natineoplasticagents；snyhtesis 培美曲塞(商品名：Alimta)是由礼来公司研发的一种作 蒸氯化亚砜 163g(100mL，1．37mo1)，加热回流至不再有氯化 用于叶酸代谢过程中多种靶点的抗肿瘤新药。临床前研究 氢和二氧化硫放出(3—4h)。停止加热，常压蒸出过量的氯 及临床研究证实该药对多种实体瘤有明确的抗恶性肿瘤活 化亚砜 ，残留物减压蒸馏收集 163—164~C／32mmHg馏分，得 性，包括肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等…，2004年2月获 类白色固体25g，收率78．2％ 。rap：69—71℃(文献”rap： FDA批准与顺铂联合用药治疗恶性胸膜间皮瘤。2004年8 71．2~C)。 月19日，该药在美国获准其用于第2个适应证：美国FDA以 2．2 化合物 (3)的制备 快速审批途径批准培美曲塞用于治疗复治的局部晚期或转 向50mL茄形瓶中加入化合物 (2)lOg(37．5reoto1)，无 移性非小细胞肺癌。培美曲塞的合成路线已见文献报道的 水乙醇 12．7mL(1Og，220reoto1)，升温至 130—135~C保温反 有六条 刮，但其中仅有一条没有相关的中国专利 ，考虑到 应至不再有氯化氢产生。停止加热，静置冷却至室温，将反 知识产权的问题 ，并综合比较了这些合成路线，我们尝试使 应液倾入 lOOg碎冰水中，以浓氨水调节pH=9，充分搅拌后 ， 用该非专利合成路线得到了目标化合物培美曲塞 ，并在实验 乙酸乙酯萃取 ，合并萃取层，水洗 ，无水硫酸钠干燥。滤除干 过程中对该路线