苯并咪唑类PI3Kδ抑制剂的3DQSAR研究.pdfVIP

第32卷第5期 长春师范学院学报(自然科学版) 2013年10月 V01．32No．5 of Normal 0ct．2013 Joumal University(Natul!alScience) Changchun K8抑制剂的3 苯并咪唑类PD D—QSAR研究 王 婷 (佳木斯市妇幼保健院，黑龙江佳木斯154002) [摘要】研究苯并咪唑类化合物对PDK8抑制作用的三维定量构效关系。采用CoMFA(比较分子 场)方法进行研究，建立CoMFA模型。结果：交叉验证系数q2=O．702，相关系数r2=O．981，F=104． 661，标准偏差SD=0．211。结论：苯并咪唑类PDK8抑制剂CoMFA模型具有较好的预测能力，本实 验研究的三维定量构效关系，对开发和研制此类抑制剂能够起到重要的指导作用。 [关键词]pi3k；3D—QSAR；ZSTK474 [中图分类号]R913[文献标识码]A [文章编号]1008—178X(2013)05—0067一04 P13K信号转导通路是许多生命活动中关键的信号分子，调节细胞的分裂、分化、凋亡等活动，可诱发卵巢 癌、乳腺癌…、恶性胶质瘤心1等多种癌症。如果对P13K进行抑制，去磷酸而使其降解，可以阻断Akt及其下游 效应分子的有效活化∞]，从而抑制癌细胞的生长。因此，以P13K为靶点进行的抗肿瘤药物研究近来备受关 抑制剂，在小鼠的体内实验中ZSTK474显示出很强的抗肿瘤活性，毒性程度中等，可以口服∞1。目前，虽然已 合成一些苯并咪唑类化合物，但是由于不清楚其构效关系，合成具有盲目性，实验量大，且抑制效果不显著。 迄今为止，达到临床应用阶段的抑制剂还很少。通过三维定量构效关系(3D—QSAR)方法研究药物的三维定 量构效关系，可以筛选能够提高配体化合物生物活性的取代基及取代位点，有目的地寻找最佳配体化合物结 构，增加与受体结合的几率，提高药物研发的效率。 1 方法 1．1模板选取与分子叠合 4 3 采用Sybyl8．1分子模拟软件包中比较分子力场分析法(CoMFA)的模块，根据文 献㈧选取ZSTK474等一系列对PDK8有活性作用的化合物共22个结构，分成两组训5 N 练集和预测集。以化合物ZSTK474的结构作为模板分子，运用Tripos力场对其晶体结 2 q 行电荷计算。以+1价sp3杂化的碳原子作为探针对分子力场进行计算，步长为0． 7 个一- ……一…。 的基础之上进行取代基变换再优化，并且也采用分子力学方法，选用 力场优化， 得到各个分子的稳定构象。叠合时选取苯并咪唑环结构作为公共骨架(图1)，将所有化合物的公共部分均与 模板分子的基本骨架相重叠(图2)。 1．2 CoMFA模型的建立 nm， 标准力场，力场类型为立体场和静电场。分子力场计算以+1价sp3杂化的碳原子作为探针，步长为0．2 数q2。一般认为，交叉验证系数q2值大于0．5时，模型具有可信的预测能力。接着通过已获得的最优组分数 [收稿日期]2013—07一01 [作者简介]王婷(1983一)，女，黑龙江佳木斯人，佳木斯市妇幼保健院药剂师，佳木斯大学药学院硕士研究生，从事药物设计 研究。