P-糖蛋白介导药物相互作用的研究方法.docVIP

  P-糖蛋白介导药物相互作用的研究方法# 邢海艳1，何新1,2** （1. 天津中医药大学中药学院，天津 300193； 5 10 2. 天津市现代中药重点实验室，天津 300193） 摘要：P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是由多药耐药基因（MDR）编码，在人体正常组织 以及部分肿瘤细胞内表达的膜蛋白，它能够将选择性地将药物从细胞内转运外排出，从而影 响药物吸收、分布与排泄。 基于 P-gp 的药物-药物相互作用（drug-drug interactions, DDI） 的研究对定向药物设计，缩短药物开发周期等起到促进作用。关于 P-gp 的 DDI 的研究方法 主要包括体内法（in vivo）、在体法（in situ）、体外法（in vitro）等。本文就目前常用的 P-gp 的研究方法及其特点进行综述。 关键词：P-糖蛋白；基因敲出；肠灌流；肝灌流；单层细胞；ATP 酶活力；MCF-7/ADR 细 胞 中图分类号：R-331 15 Methods of P-glycoprotein-mediated drug interactions XING Haiyan1, HE Xin1,2 (1. School of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, TianJin 300193; 20 25 30 35 40 2. Key Laboratories of Tianjin modern Chinese medicine, Tianjin 300193) Abstract: P-glycoprotein (P-gp) encoded by drug resistant gene and expressed in human normal tissues and in some tumor cells, is a very important factor to limit drug absorption, distribution, excretion, and maybe a factor for some tumor drug treatment failure; Researches on P-gp are very important significant to elucidate the drug-drug interactions (DDI) based on P-gp, can play a catalytic role in designing directed drug, reducing the drug development cycle. We often use different methods to predict drug intestinal absorption and distribution of tissues and organs, including in vivo, in situ and in vitro. In this paper, the current methods for P-gp research are reviewed. Keywords: P-glycoprotein; Gene knockout; Intestine perfusion; Liver perfusion; Cell monolayer; ATPase activity; MCF-7/ADR cell 0 引言 P-糖蛋白（P-glycoprotein， P-gp）是由多药耐药蛋白 1（Multidrug resistance 1， MDR1） 基因编码的能量（ATP）依赖性膜蛋白，1976 年由 Juliano 等[1]在中国仓鼠卵巢细胞中首次 发现。P-gp 能利用 ATP 水解释放的能量将药物等外源性物质从细胞内主动转运出细胞外， 从而产生多药耐药现象[2]。由于 P-gp 在人体内分布较广，如在血脑屏障、血睾屏障、肝脏、 肾脏、胃肠道、胎盘等都有表达，它对临床常用药物的转运和处置起重要作用，与肿瘤的多 药耐药密切相关，一直受到广泛关注[3-6]。由于 P-gp 分子上有多个药物结合位点，其转运的 底物范围非常广泛，包括抗肿瘤药、降压药、抗心律失常药等[2,7]。因此在药物联合使用时， 可能发生药物相互作用，影响药动学过程，从而产生良性或非良性的临床疗效改变，甚至产 生毒性[8-10]。近年来，P - gp 介导的药物相互作用是国内、 外研究的热点。目前已普遍采用 组织细胞模型，基因敲出小鼠等作为 P - gp 介导的药物相