靶向DNA修复缺陷合成致死作用研究进展.pdfVIP

肿瘤2013 年5 月第33 卷第5 期　TUM OR Vol. 33, May 2013　　 473 DOI: 10.3781/j .issn.1000-7431.2013.05.015 Copyright© 2013 by TUM OR Review 综述 · 靶 向DNA修复缺 陷的合成致死作用研究进展 艾志鹏，贾舒婷，罗　瑛，张继虹 昆明理工大学医学院衰老与肿瘤分子遗传学实验室，云南 昆明　650500 [ 摘要 ]　合成致死 （synthetic lethality ，SL ）是指两个非致死的非等位基因�时突变导致��死亡的现象，目前已 经成为抗肿瘤药�研究的�个新方向。DNA 修复缺陷可导致肿瘤发生，因此靶 向修复缺陷基因可极大提高肿瘤 的治疗效果。现 已证实，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 [poly （ADP-ribose ）polymerase，PARP ）] 抑制剂靶 向PARP 基 因抑制 PARP 蛋 白的表达，从而抑制 了 DNA 单链断裂修复，即能与突变 的乳腺癌易感基 因 （breast cancer susceptibility gene，BRCA ）或� 10 号染色体�源丢失性磷酸酶基因�张力蛋白基因 （gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN ）联合引起肿瘤��合成致死；在 DNA 错配修复 （mismatch repair ， MMR ）系统缺陷的肿瘤��中，抑制 DNA 聚合酶 β （DNA polymerase β，DNA polβ）与 mutS 蛋白�系� 2 （mutS homolog 2，MSH2 ）基因缺失也可互为合成致死；抑制 DNA 聚合酶 γ （DNA polymerase γ，DNA polγ）与 mutL �系� 1 （mutL homologue 1， MLH 1）基因缺失可导致合成致死，PTEN 诱导的激酶 l （PTEN-induced kinase 1， PINK1）能与MSH2 、MLH 1 或者MSH 6 基因缺失的肿瘤互为合成致死，因此 PINK1 可能是 MMR 缺陷型肿瘤 的治疗靶点。本文旨在对与 DNA 修复缺陷相关的合成致死作�综述。 [ 关键词 ]　肿瘤；DNA 错配修复；聚腺苷二磷酸核糖聚合酶；PARP 抑制剂；合成致死 [中图分类号]　R73-361 [文献标志码] A [文章编号]　1000-7431 (2013) 05-0473-05 Research progress in synthetic lethality targeting DNA repair defects AI Zhi-peng, JIA Shu-ting, LUO Ying, ZHANG Ji-hong Laboratory of Molecular Genetics of Aging and Tumor, Medical Faculty of Kunming University of Science and Technology, Kunming, 650500, Yunnan Province, China [A BSTRACT]　The concept of synthetic lethality is defined as a genetic interaction of two non-allelic and non- lethal genes that when mutated simultaneously results in cell death, which has been proposed as a potential way to develop novel antitumor approaches. A new therapeu