切向流过滤工艺优化.pdfVIP

切向流过滤工艺的优化 王斌 (密理博中国 bin_wang@) 切向流过滤（Tangential Flow Filtration ，简称TFF ）是制药工艺中已经被广 泛采用的一种过滤操作方式，它的应用包括澄清过滤、产物浓缩、除热原、除小 分子杂质、脱盐和缓冲液置换等等。切向流过滤的概念是相对于常规过滤（Normal Flow Filtration ，简称NFF）而言的，如下图1 所示： 图1 常规过滤与切向流过滤示意图 常规过滤是指在压力的作用下，液体直接穿过滤膜进入下游，而大的颗粒或 分子则被截留在膜的上游或内部，小的颗粒或分子透过膜进入下游。在这种操作 方式下，液体的流动方向是垂直于膜表面进入下游的，所以也有人称之为“死端 过滤” （Dead End Filtration ）。常规过滤的应用包括澄清过滤、除菌过滤和除病 毒过滤等等，不是本文讨论的重点。而切向流过滤则是指液体的流动方向是平行 于膜表面的，在压力的作用下只有一部分的液体穿过滤膜进入下游，这种操作方 式也有人称之为“错流过滤” （Cross Flow Filtration ）。由于切向流在过滤过程中 对膜包的表面进行不停的“冲刷”，所以在这种操作模式下有效的缓解了大的颗粒 和分子在膜上的堆积，这就使得这种操作模式在很多应用中具有独特的优势。 从滤膜的截留孔径进行分类，可以将过滤分为澄清过滤、微滤、超滤和反渗 透等等。下图2 粗略的标明了不同级别的滤膜和截留图谱。 图2. 滤膜截留图谱 相应的，将不同孔径的滤膜采用切向流的操作方式进行过滤，即可称之为切 向流微滤、切向流超滤等等。下图3 为典型切向流过滤系统的示意图，通常包括 泵、膜包和夹具、贮罐、连接管件以及阀门和压力表等。本文将对切向流过滤工 艺的优化思路进行介绍。 图3. 典型切向流过滤系统示意图 一个切向流过滤的生产工艺由许多参数决定，其中关键的工艺参数有：切向 流流量、跨膜压（TMP ）、透出液控制、膜面积、透析条件等。这些参数既相互 影响又相互制约，要同时达到提高生产效率和节约成本的目的，就必须首先对这 些参数进行优化。这些参数通常需要由经验、实验以及具体工艺的需要和各种限 制因素结合起来才能确定，因此切向流过滤系统的参数优化是一个相当复杂的过 程。下面我们简单介绍几个关键工艺参数的优化思路。 1、切向流量优化 切向流量很大程度上取决于所选用的不同膜包和湍流流道的类型。在 Millipore 的膜包操作和维护手册中，我们对每种膜包和不同流道类型都提供了 推荐的切向流量。总的来说，在TMP 不变的情况下，提高切向流量可以增加切 向流对滤膜表面的“清洗”作用，缓解浓差极化，从而使透过液的流量提高。但是， 过高的切向流量也会使产品所受到的剪切力增加，从而可能导致产品的活性下降。 此外，较高的切向流量还可能需要配置更大的泵和更大直径的管道，这些都会导 致硬件设备成本和系统死体积的增加，而后者会使产品的收率下降。因此，我们 在选择切向流量时，需要综合平衡通量的增加和可能导致的产品失活、收率下降 和硬件成本增加等问题。 2. 跨膜压（TMP ）优化 在恒定流量的切向流过滤工艺中，通量与TMP 之间的关系可以分为两个阶 段（如图4 ）。最初时，影响通量的仅仅是滤膜的阻力，所以当TMP 增加时通 量会呈线性增加，称为压力相关区。随着TMP 的不断增加，滤膜逐渐被浓差极 化，部分增加的TMP 被浓差极化层的阻力所抵消，因此通量的增加逐渐变缓。 直至最后，滤膜被完全浓差极化，所增加的TMP 被浓差极化层的阻力完全抵消， 此时，通量不再升高，称为压力不相关区。 当选择的TMP 处于压力不相关区时，通量可以达到最大化，所需的滤膜面 积也可达到最小，但此时已经在滤膜表面形成了浓差极化层，此处的溶质浓度可 能已经到达了其可溶解的极限，可能因此导致产品收