p53基因与原发性肝癌放疗关系研究进展.pdfVIP

· 214 · 西南国防医药2011年2月第21卷第2期 综述 ·讲座 p53基 因与原发性肝癌放疗关系研究进展 刘明玉，郑继军(综述)，肖华亮(审阅) [关键词】 p53；原发性肝癌 ；放疗 中图分类号 R735．7 文献标识码 A 文章编号 10o4—0188(2011)02—0214—03 doi：10．3969／j．issn．1004．0188．2011．02．044 近年来随着对肝癌的照射方法和范围的改进，由全肝照 滞和凋亡，而053基因变异将失去这种功能，这是产生肿瘤 射 -局部照射 -全肝移动放照射 一手术定位局部照射和超 细胞放射不敏感以致抵抗的重要原因。这一观点通过转染 分割照射等，使肝癌放疗效果明显提高，副作用显著降低。 p53基因，重建肿瘤细胞 内变异 p53基因功能，使肿瘤细胞 但是单独的放疗在肝癌的治疗中依然存在重要缺陷，联合基 放射敏感性明显提高被证实。细胞经射线照射后会有多条 因治疗的综合治疗有着 良好前景。053基因是与人类肿瘤 通路维持细胞遗传完整性 ，细胞周期调控是决定放射敏感性 相关性最高的抑癌基因，是肿瘤基因治疗的重要靶点之一， 的最主要决定因子。Pawlik等 认为 053调节两个主要的 通过导入野生型 p53来重建细胞 内变异的 p53已成为肿瘤 DNA损伤依赖的细胞 内检查点，即G1／S转变期和G2／M转 治疗的新策略，也是当前研究的热点。 变期，细胞周期相位也决定了细胞对射线敏感性程度，G2／M 期最敏感，G1敏感性差些，S期后半部分敏感性最差。 1 053结构和功能 此外，Luo等 认为射线引起 DNA损伤可活化并能特 p53基 因位于人类染色体 17pl3．1，全长20kh，含有 11 异感受DSB的ATM激酶，并催化053蛋白磷酸化，继而转录 个外显子，第 1个外显子不编码 ，外显子2、4、5、7、8分别编 活化下游蛋白p21，以实现对细胞周期G1／S和S期关卡作 码 5个进化上高度保守的结构域，分别为 13—19、117—142、 用。而Mazzatti等”认为053调节细胞放射敏感性，不依赖 171-192、236-258、270—286编码区。p53基因包括野生型 p21的转录活性和细胞停滞。此外，Weber等 认为053家 和突变型两种类型。野生型053是人体 内重要抑癌基因，参 族 成 员 p63，073与 p53高度 相似，都通 过 ATM 和 与细胞周期、细胞凋亡、DNA损伤修复等表达调控 。，在 c—abl／ATR信号通路被射线激活。Zhang等 研究了p53 细胞周期中起着 “分子警察”作用 。而突变型p53基因不 基因4个突变位点发现 123A突变点对射线敏感 ，而 143A， 但没有抑癌功能，还能抑制野生型053活性，引起细胞转化， 175H和273H对射线不敏感，因此认为肿瘤射线敏感性依赖 促进细胞癌变 。人类肿瘤 p53突变主要在高度保守区内， p53基因突变位点。 以175，248，249，273，282位点突变最高，多数为错义突变， 3 p53在放疗诱导肿瘤细胞凋亡中的作用 存在肿瘤类型差异 J。p53蛋白由393个氨基酸组成，分为 N一末端酸性转录活化区、信号区、中央核心DNA连接区、同 Giono等 认为细胞照射后会启动一个复杂反应，包括 源寡柴区币¨C．末端的非专一 DNA结合区，这些结构区在 细胞周期停滞在 G1和G2期、凋亡及DNA修复等一系列过 p53}JI别转录活化靶基因过程中发挥重要作用。 程。Vazquez等 认为在启动肿瘤细胞凋亡中p53发挥重 要作用并具有剂量依赖效应，但