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中国科学 B 辑 :化学 2008 年 第 39 卷 第 10 期 : 1175 ~ 1183 SCIENCE IN CHINA PRESS 3-羟基哌啶氮α-碳负离子的形成及α-羟烷化反应 * * 郑啸 , 陈果, 阮源萍, 黄培强 厦门大学化学化工学院化学系; 化学生物学福建省重点实验室, 厦门 361005 *通讯作者, E-mail: mailto:zxiao@, mailto:ypruan@ 收稿日期: 2009-07-23; 接受日期: 2009-08-02 摘要 合成了(S)-3-羟基哌啶苯硫醚化合物6 作为3-羟基哌啶氮α-碳负离子手性合 关键词 成子(B) 的合成等效体. 化合物6 经羟基去质子现场保护、萘锂(LN)还原锂化形成手 苯硫醚 性哌啶醇双负离子中间体B. 双负离子B 可被质子淬灭得到还原产物2a; 而与羰基化 氮α位碳负离子 合物反应则得到α-羟烷化产物12~17 和少量还原产物2a. 该反应具有很高的环上 还原锂化 α-羟烷化 2,3-位非对映立体选择性; 与非对称的羰基化合物反应产生新手性中心的立体选择 非对映立体选择性 : : 性从50 50 到77 23. 1 引言 N -叔丁氧羰基-3- 甲氧基哌啶 2b氮α位直接去质子化 则形成β-消除的产物3[34~43] . 本课题组前期研究已建 2/6 取代的 3-羟基哌啶是许多具有生物活性的天 然产物、药物及候选药物的关键结构单元[ 1~4]. 在许 立了通过萘锂(LN)还原锂化吡咯烷酮硫醚化合物4 的 多有价值的合成方法中[ 5~10] , 利用L-谷氨酸作为手 方法[50], 近期这一方法已被推广至3-二苄基氨基-2- 性源的方法受到了很大的关注[ 11~24] . 在哌啶环 C-2 哌啶酮苯硫醚化合物 5[46] , 但由5 还原锂化形成的氮 α位碳负离子D 只能与不含α氢的醛反应. 这促使我 和C-6 位取代基的引入方面, 基于亚胺鎓和酰亚胺鎓 们对手性哌啶氮α位(2-)碳负离子B[50~55] 和 3-二苄基 离子中间体的方法已得到广泛应用[25~33] , 但在方法 氨基-2- 哌啶酮氮α位碳负离子D[46] 进行深入的研究. 学上互补[34~43] , 经 3-羟基哌啶氮α位极性翻转形成 本文报道以苯硫醚化合物6 作为手性哌啶氮α位(C-2) 碳负离子中间体的方法鲜见报道[44~46] , 而对其低级 碳负离子B 的合成等效体, 通过苯硫醚还原锂化, 进 同系物, 3-羟基吡咯烷氮α位锂化的研究已有一些报 而首次得到了与羰基化合物反应的α-羟烷化产物. 道[34~43,47~55] . Gallagher等人于 2004 年首次报道了以 硫醚化合物 1 作为手性 3-羟基哌啶氮α位(6-)碳负离 2 结果与讨论 子A 的合成等效体,进而与卤代烃或酰卤发生取代反 我们首先合成手性哌啶氮α位(2-)碳负离子B 的 应的方法[45] . 然而该方法却无法应用于与羰基化合 合成等效体苯硫醚化合