布洛芬的合成应用生产进展综合说明完整打印.docVIP

青岛农业大学 药学文献检索论文 题 目： 布洛芬的合成应用生产进展 姓 名： 王仕文 学 院： 化学与药学院 专 业： 药学（医药） 班 级： 2008级02班 学 号： 指导教师： 孙云明 2010年 12 月 21 日 布洛芬的合成应用生产进展 药学（医药）专业 学生姓名：王仕文 指导教师：孙云明 摘 要：本文对新一代消炎止痛药物布洛芬的合成方法路线作了分析,重点介绍了被誉为典型“清洁生产”的Boots/ Hoechs-Celanese(BHC) 方法及布洛芬合成中的绿色化进展,特别对催化剂环境友好分离回收方法和对异丁基苯乙烯手性羰化合成布洛芬的研究进展作了评述及展望.对布洛芬的作用机制、临床应用及不良反应作了综述，重点阐述了布洛芬治疗骨关节炎疼痛、肌肉痛等镇痛及抗炎、抗风湿、退热、解痉等临床研究进展，为临床合理、有效地用药提供参考。分析了布洛芬国内外生产现状及其存在的问题，针对目前国内布洛芬生产过程中存在的结晶质量问题，结合实验研究，提出了一种布洛芬结晶优化工艺，此工艺可以显著提高晶体质量。 关键词：布洛芬；合成方法；作用机制；临床应用；生产状况 引言：布洛芬(ibuprofen)，化学名为2-(4-异丁基苯基)丙酸，是新一代重要的非甾体消炎镇痛药物. 传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年,但它存在疗效低、用药量大(通常以克为单位) 、有一定副作用等缺点. 布洛芬作为阿司匹林的替代品, 具有更强的解热、消炎和镇痛作用,而副作用却比阿司匹林小得多 . 因此,自20世纪7O年代末上市以来,以其疗效高,副作用小为特点而获得迅速发展. 现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一，全球的年产量超万吨。 很多国家都将其列为非处方药物。 1 布洛芬的合成方法路线 1.1 经典的布洛芬合成路线( Boots 法) 早期的布洛芬合成路线是以异丁基苯(1) 为原料,经傅克反应生成对异丁基苯乙酮(2) , 再经达村缩合(Darzenscondensation) 生成1-(4-异丁基苯基) 丙(3) ,最后或经氧化得布洛芬4 ,或是通过3 的肟化反应,再经水解制得. 合成反应式如图1 所示.我国常州药厂和新华药厂分别用上述路线生产过布洛芬. 但这条合成路线步骤繁琐、原料利用率低、耗能大. 另外,有大量无机盐产生,成品的精制也很繁杂,生产成本高,污染较严重. 图1 　Boots 法合成布洛芬 1.2 1-(4-异丁基苯基) 乙醇羰化法( BHC 法) 合成布洛芬 近十余年来,对化学工业的“清洁生产”呼声日益高涨.期望不论是原料、助剂、合成路线的选择还是生产工艺的确定,尽可能满足原子经济性高、零排放的要求,以确保减少或消除对人类健康或环境的危害. 由美国Hoechst-Celanese 公司与Boots 公司联合开发的布洛芬生产BHC工艺,被誉为这一进程中的成功典范,并因此而获得1997年度美国“总统绿色化学挑战奖”的变更合成路线奖. 1992 年,美国Hoechst-Celanese 公司与Boots 公司联合开发实现了通过1-(4-异丁基苯基) 乙醇(5) ( IBPE) 的羰化反应合成布洛芬的工业化生产(称作BHC 法) ,并建成一套年产布洛芬3500 吨的装置[1] . 合成路线见图2 图2 　BHC 法合成布洛芬 其中羰化反应步采用PdCl2(PPh3)2 作催化剂,在IBPE/PdCl2(PPh3 )2 = 1500 , 反应温度130 ℃,CO 压力16. 5 MPa ,IBPE 本身为溶剂或以甲乙酮(MEK) 为溶剂的反应条件下,在10 %～26 %的盐酸介质中反应4 h ,转化率高达99 % ,布洛芬的选择性为96 %. 与经典的Boots 工艺相比,BHC 工艺是一个典型的原子经济性反应,不但合成简单,原料利用率高,而且无需使用大量溶剂和避免产生大量废物,对环境造成的污染小. Boots 工艺肟化法从原料到产物要经过六步反应,每步反应中的底物只有一部分进入产物,所用原料中的原子只有40. 03 %进入最后产品中. 而BHC 工艺只需三步反应即可得到产品布洛芬,其原子经济性达到77. 44 %. 也就是说新方法可少产废物37 %