哺乳动物的三条mapk信号通路途经概述.pptxVIP

MAPK信号通路概述;一、MAPK信号通路;二、并行MAPKs信号通路的组成及其活化特点;1、 ERK（extracellular　signal-regulated　kinase）信号通路;在哺乳类动物细胞中，与ERK相关的细胞内信号转导途径被认为是经典MAPK信号转导途径，目前对其激活过程及生物学意义已有了较深入的认识。 研究证实，受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联的受体和部分细胞因子受体均可激活ERK信号转导途径。如：生长因子与细胞膜上的特异受体结合，可使受体形成二聚体，二聚化的受体使其自身酪氨酸激酶被激活；受体上磷酸化的酪氨酸又与位于胞膜上的生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的SH2结构域相结合，而Grb2的SH3结构域则同时与鸟苷酸交换因子SOS（Son　of　Sevenless）结合，后者使小分子鸟苷酸结合蛋白Ras的GDP解离而结合GTP，从而激活Ras；激活的Ras进一步与丝／苏氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端结合，通过未知机制激活Raf-1；Raf-1可磷酸化MEK1／MEK2（MAP　kinase／ERK　kinase）上的二个调节性丝氨酸，从而激活MEKs；MEKs为双特异性激酶，可以使丝／苏氨酸和酪氨酸发生磷酸化，最终高度选择性地激活ERK1和ERK2（即p44MAPK和p42MAPK）。;;;2、JNK／SAPK通路;JNK／SAPK信号通路可被应激刺激（如紫外线、热休克、高渗刺激及蛋白合成抑制剂等）、细胞因子（TNFα，IL-1）、生长因子（EGF）及某些G蛋白偶联的受体激活。外界刺激可通过Ras依赖或非Ras依赖的两条途径激活JNK，小分子G蛋白Ras超家族的成员之一Rho可能也是JNK激活的上游信号，Rho蛋白Rac及cdc42的作用可能是与p21激活的丝／苏氨酸激酶PAK结合，使其自身磷酸化而被激活，而活化的PAK进一步使JNK激活。;已有研究证实，双特异性激酶JNK　Kinase（JNKK）是JNK／SAPK的上游激活物，包括MKK4（JNKK1）、MKK7（JNKK2），其中MKK7／JNKK2可特异性地激活JNK，而MKK4则可同时激活JNK1和p38。JNKK的上游激活物为MEKK，MEKK1在体外过表达时可激活MEK，但MEKK1在体内高度选择性地磷酸化MKK4，从而激活JNK。MEKK2也可通过MKK4激活JNK和p38。 JNK／SAPK接受上游信号被激活后，可以进一步使核内的转录因子c-Jun氨基末端63及73位的丝氨酸残基磷酸化，进而激活c-Jun而增强其转录活性。c-Jun氨基末端的磷酸化还可以促进c-Jun／c-Fos异二聚体及c-Jun同二聚体的形成，这些转录因子可以结合到许多基因启动子区AP-1位点，增加特定基因的转录活性。此外，JNK／SAPK激活后还可以使转录因子Elk-1和ATF2发生磷酸化，并使其转录活性增强。 ;3、p38MAPK通路;研究证实，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。一些能够激活JNK的促炎因子（TNFα、IL-1）、应激刺激（UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂）也可激活p38，此外，p38还可被脂多糖及G＋细菌细胞壁成分所激活。p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6，与MKK4不同，MKK3、MKK6仅特异性激活p38。;;三、并行的MAPKs 信号通路在细胞信号转导中的协调作用;研究表明，哺乳类细胞也可通过多种机制维持其每一条MAPKs信号通路信号转导的特异性。一条通路中的各信号分子可以直接形成复合物，如MEK1与Ras、Raf-1可形成复合物，每一信号分子的空间构象通常是其相互识别的基础，如Raf-1、MEK仅识别它们的天然底物MEK及ERK，而变性的ERK则不能被识别。晚近，Schaeffer和Whitmarsh等人报告在哺乳类细胞中也存在着类似于真菌的支架蛋白，如MP1（MEK　Partner　1）可以特异性与MEK1和ERK1形成复合物并促进其活化，而JIP-1（JNK　interacting　protein-1）可以特异性与MKK7和JNK形成复合物并促进其活化。;但是，在哺乳类细胞中并行的MAPKs信号通路对细胞信号转导具有更为复杂的协调作用。同一刺激，可同时激活几条MAPKs通路，如应激刺激可同时激活ERK、JNK和p38　MAPK三条通路，而EGF可同时激活JNK及ERK二条通路，并行的MAPKs通路之间通过复杂的机制既可相互区别、又能相互调节。 有研究证实，在成纤维细胞中，激活SAPK的刺激可以诱导MKP-1基因的表达，但激活ERK的刺激并无此作用，由于MKP-1可使ERK去磷酸化活性降低，提示这二条通路之间具有相互调控，这一调节机制的存在可使细胞特异地对激活SAPK通路的刺激发