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新型肌肉松弛药及Sugammadex研究进展 南方医科大学珠江医院麻醉科，广州，510282 电话:020徐世元 王鑫 肌肉松弛药的临床应用为外科手术和机械通气创造了优良条件,并提高了某些疾病的治疗效果,全麻诱导所致保护性反射减弱和获得满意气管插管条件之间的这段时间是麻醉危险期，病人容易发生缺氧、误吸等并发症。全麻诱导期的长短主要取决于全麻药和肌松药的起效时间。因此，缩短肌松药起效时间对提高麻醉安全性至关重要。目前起效最快的肌松药仍是琥珀胆碱，静注1mg/kg一般在60s内即可达到满意的插管条件，有利于及早有效地控制气道防止返流、误吸等并发症。但是，由于琥珀胆碱的去极化性质，其存在高钾血症、恶性高热、胃内压增加、心动过缓、术后肌痛等诸多副作用。迄今为止，非去极化肌松药的起效均未达到琥珀胆碱的水平。因此，加快非去极化肌松药的起效时间仍是亟待解决的热门课题之一。研发新型的,具有起效快,有效拮抗深度阻滞的肌松药以及更安全的肌松拮抗药,使得病人完全恢复骨骼肌的收缩功能和反射活动,以此减少病人术后并发症和死亡率意义重大。 1.新型肌松药 近年来致力于开发起效快的新非去极化肌松药,希望能在60s左右产生与琥珀胆碱相媲美的气管插管条件,其中较有前景的GW280430A,G-1-64,TAAC3和SZ1677。 1.1 GW280430A 1.1.1 药物名称 GW280430A或 Gantacurium chloride或 AV430A 1.1.2 分子结构式(图1-1) 图1-1 GW280430A 分子结构式 1.1.3 药理作用 GW280430A是一个全新的,起效快,超短效的非去极化肌肉松弛药,即不对称4氢异喹啉氯延胡索酸盐。可用于气管插管和麻醉维持,在手术中维持骨骼肌的松弛,能被依酚氯胺拮抗。GW280430A经许多动物实验证实其起效快,时效短。Boros等 [1]在猕猴中进行一系列双或混合4氢异喹啉氯延胡索酸盐的研究,其效价与起效速度仍呈负相关。Heerdt等[2]的研究表明,在狗中GW280430A的ED95为0.064±0.01mg/kg,且没有发现直接心肌抑制,肺血管收缩以及支气管痉挛等表现,直至25×ED95时才出现心肺血管变化。另一项人类试验发现GW280430A 1.8～4.0×ED95的起效时间约为1.5～1.7min,仍未达到琥珀胆碱的水平,且剂量大于1.9×ED95时起效时间已不再进一步缩短。 Blemont等[3]研究发现,在人体中GW280430A的ED95为0.19mg/kg,1.0～4.0×ED95的90%肌颤搐阻滞起效时间为1.3～2.1min,呈剂量依赖性;在2.5×ED95范围以内无心肺血管变化及组胺释放等副作用；2.5×ED95以上剂量可以100%完全抑制T1；而0.875mg/kg的剂量可以达到在60秒内100%抑制T1；GW280430A临床持续时间在4.7～10.1min,呈剂量正相关；可以达到60-90 s内插管的可能;GW280430A可被依酚氯胺拮抗,使恢复时间大大缩短。GW280430A与米库氯铵在2.5×ED95以上时,心率随着剂量的增加逐渐增大,MAP逐渐下降,且米库氯铵的增幅和降幅均大于GW280430A。GW280430A(0.36mg/kg,0.54mg/kg)和琥珀胆碱(1mg/kg)喉内收肌群肌肉神经阻滞的比较发现,GW280430A(0.36mg/kg)的起效时间为1.1±0.3 min,而GW280430A(0.54mg/kg)为0.9±0.2 min,琥珀胆碱(1mg/kg)为0.8±0.3 min。至于T1恢复到25%及95%的时间,GW280430A稍逊于琥珀胆碱。同样剂量的GW280430A和琥珀胆碱比较拇内收肌肌肉神经阻滞情况则发现,GW280430A(0.36mg/kg)的起效时间及T1恢复时间稍逊,但GW280430A(0.54mg/kg)几乎足以和琥珀胆碱(1mg/kg)相媲美。 这一最新的神经肌肉阻滞剂在临床应用中具有更大的优势:像琥珀胆碱一样起效快且维持时间短，药物代谢不依赖体内脏器，且不良反应最小。目前16道工序合成的GW280430A已经顺利完成了第2阶段的临床实验,60秒气管插管成功率达到90%以上,病人耐受良好,且无严重不良反应,它展示了最新的合成发展工艺成果,也体现了研究者积极的探索和努力。 1.1.4不良反应 GW280430A的起效比琥珀胆碱慢,为获得满意的气管插管条件常会给予3×ED95或更大的剂量。在这一剂量范围,GW280430A可能引起明显的组胺释放,从而导致相应的副作用,如可引起一过性的动脉血压下降,少数病人出现面色潮红,血浆组胺浓度(0.3 μg/