NK细胞在肿瘤免疫治疗中应用.pdfVIP

9．NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用 焦顺昌 解放军总医院肿瘤中心 NK细胞(自然杀伤细胞)属于淋巴细胞中特殊的一类。与T细胞不同，不经事先致敏即可识别 并杀死自身突变的细胞，是先天免疫的重要细胞。大多数肿瘤患者，由于肿瘤特异抗原的缺乏或特异 免疫耐受，以T细胞为主的特异免疫反应在抗肿瘤免疫中发挥的作用有限。NK细胞在恶性肿瘤发生 发展中的作用十分重要。这种作用过程是通过NK细胞表面的受体结合突变细胞表面特定的分子(配 体)来完成的。本文从修饰NK细胞、修饰肿瘤细胞、修饰其他免疫细胞等方面，阐述NK细胞在抗 肿瘤细胞免疫治疗中的研究及应用现状。 细胞免疫疗法 传统的肿瘤治疗包括手术、化疗、放疗；分子靶向治疗异军突起。近年来人们通过扩增免疫细胞 的方法增强抗肿瘤能力，通称为肿瘤的细胞免疫疗法。通过免疫系统对抗恶性肿瘤最早来自于Wil— liam 中的作用被定义为“免疫编辑”。免疫编辑分为三个步骤：免疫清除(免疫监视)、免疫平衡、免疫 逃逸。免疫系统通过多种不同途径与肿瘤战斗，包括先天免疫和后天免疫，以清除随时可能出现的突 变细胞。然而，有时这些突变细胞能够耐受免疫细胞的攻击而存活下来，成为不受控制的状态。免疫 系统的不同部分均被用来进行肿瘤免疫治疗的尝试，如T细胞、NK细胞、DC细胞(树突细胞)、抗 体、肿瘤疫苗、细胞因子等。本文着重讨论NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用情况。 NK细胞 NK细胞是一群不同于T淋巴细胞和B淋巴细胞的淋巴细胞，在外周血淋巴细胞中约占10％。象 T或B细胞一样，NK细胞对靶细胞具有特异受体；但与T或B细胞不同的是，NK细胞受体并不经 胞。NK细胞的主要作用是识别突变细胞上调的自体蛋白(诱导性自我识别)或下调的自体蛋白(缺 失性自我识别)。NK细胞主要通过释放带有穿孔素和溶酶的细胞毒性颗粒溶解靶细胞；其他细胞毒 诱导配体、细胞膜TNFoL等。NK细胞也可以通过分泌细胞因子介导后天免疫反应，如分泌1一干扰 素等。NK细胞通过表达CDl6，做为IgG低亲和力Fc受体，参与抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用。 NK细胞受体 NK细胞表达两类细胞表面受体以调节其活性：抑制受体和活化受体。在人和小鼠中研究结果有 所不同，但所有的抑制性受体均对MHCI类分子／HLA分子特异，并按约定封闭细胞毒性；即当NK 细胞感知到足够密度的MHCI／HLA时。对靶细胞的细胞毒作用受到抑制。在人类，杀伤性免疫球 蛋白样受体(KIRs)作用于HLAI类分子一A，一B，一C，一G，发挥抑制性受体作用。表达于人 和小鼠的异构双体受体CD94／NKG2A，作用于HLAI类分子E。微弱表达于NK细胞分子表面的抑制 性受体ILTl／LIRl，可以识别广泛的HALI类分子。这些受体通过其胞内部分传递抑制信号，阻断可 I类分子 以导致肿瘤细胞溶解的信号传导。上述受体和配体的相互作用，保护了正常细胞，而MHC 低表达或消失的肿瘤细胞则被NK细胞溶解。 37 对于潜在的靶细胞，NK细胞表面的活化受体与配体结合后可以传递活化信号。活化受体可以识 别MHCI类分子，其胞外部分及跨膜部分与抑制受体相同，但缺乏传递抑制信号的胞内部分。在人 类包括KIR2DS和KIR3DS，人类及鼠均存在的NKG2C。其他不识别MHCI类分子的活化受体包括 化和静息NK细胞表面均存在，而NKp44只表达于活化的NK细胞。上述受体的配体目前尚未鉴定。 定，包括5种分子。上述受体与配体结合后通过传递活化信号的胞内部分激活NK细胞。通过NK细 胞表面的抑制和活化受体，发挥其免疫监视作用，杀死突变的自身细胞。肿瘤细胞的杀伤取决于肿瘤 细胞向NK细胞传递抑制信号及活化信号之间的平衡状态。 NK细胞与肿瘤免疫 除了在体外显示肿瘤细胞溶解功能外，NK细胞在体内也显示出干预肿瘤细胞的生长及转移。在 NK细胞被删除的小鼠中，移植肿瘤生长及转移更加严重。与正常小鼠相比，穿孔素缺乏小鼠被致癌 物作用后更易产生肿瘤。而删除CD8+T细胞并无此现象。只有少数类型的肿瘤细胞表面MHCI类 分子表达下调，包括肾癌、B一细胞淋巴瘤、宫颈癌、乳腺癌、直肠癌、恶性黑色素瘤