XYP2C19基因多态性对中国人体内兰索拉唑药代动力学及其5-羟基代谢通路影响.pdf

lIIIII IIIIIIlrllllll l lll Y1957931 摘要 摘要 上已广泛用于消化系统疾病的治疗。目前有研究报道，兰索拉唑的临床疗效存 在显著个体差异，对此现象已有学者围绕CYP2C19基因多态性与兰索拉唑原型 药物血药浓度之间做了相应研究。但兰索拉唑在体内主要通过CYP2C19和 CYP3A4代谢，并分别生成5．羟基兰索拉唑及兰索拉唑砜，多代谢途径可能产 生多途径影响。因此本课题拟探讨CYP2C19基因多态性对兰索拉唑药代动力学 以及5．羟基代谢通路的影响，以期更科学、全面的解释兰索拉唑临床疗效个体 差异的原由。 目的：本课题通过探讨CYP2C19基因多态性对兰索拉唑药代动力学及其5．羟基 代谢通路的影响，以期更科学、全面的阐述兰索拉唑血药浓度个体差异性的原 由，并对多态性、多代谢途径的药物研究提供新的研究思路。 方法： 1．建立血浆样本中兰索拉唑以及5．羟基兰索拉唑的LC—MS测定方法，并按生 物样本的分析要求对兰索拉唑进行全面的方法学考察。 试者进行全血CYP2C19基因分型，以区别突变型(含突变纯合子和突变杂合子) 与野生型纯合子(CYP2C19*1／*1)受试者。 3．12名健康受试者分别给予30mg兰索拉唑后，并分别于给药前0．Oh、给药后 12．67h采集系列静脉血样3mL，用所建立的LC．MS方法测定每个时间点的兰索 拉哗血药浓度以及5．羟基兰索拉唑数据。 4．根据所测得的数据，运用DAS2．1软件求算兰索拉唑的主要药代动力学参数 以及AUCLpz／AUC5DHL眩比值(此参数用以评价5．羟基代谢的标准)，并比较 CYP2C19基因突变组(含突变纯合子和突变杂合子)和野生组之间的兰索拉唑主 LPz比值的差异。 要药代动力学参数以及AUCLpz／AUC5．oH 结果： 1．本课题建立了血浆中兰索拉唑以及5．羟基兰索拉唑的LC．MS测定方法，此 n 摘要 方法具有较高的灵敏度和专属性，方法学符合生物样本的分析要求。 CYP2C19野生型纯合子占全部健康受试者的33．3％。 3．统计结果表明，受试者在给予30mg兰索拉唑后，其主要药代动力学参数如 (AUCLPz／AUC5DHLPzh、(AUCLPdAUC5旬HLPz)№分别相当于野生型个体的3．602、 4．083倍。 结论： CYP2C19基因多念性对中国人体内兰索拉哗药代动力学过程有着显著影响 示CYP2C19基因多态性是导致兰索拉唑体内血药浓度个体差异性的重要因素， 且与兰索拉唑5．羟基代谢通路之间存在着更好的相关性。 Abstract ABSTRACT isasafeandefficient Background：Lansoprazoleprotonpump thefirst hasbeen usedinthetreatment enzyme)ofgeneration，which of widely peptic diseases．Some clinical the studys thatthe effectof had suggested lansoprazole individual havebeensomerelatedstudiesforthis significant differences．Now,there