长效生长激素使用的安全性问题分析（专家咨询会0908）.pptVIP

聚乙二醇重组人生长激素使用的安全性问题分析 内 容 PEG-rhGH治疗不会导致rhGH和PEG 分子的蓄积 PEG 分子在体内的代谢情况 静脉注射PEG分子 4小时后，已能够在小鼠排泄物中检测到PEG 分子 生长激素长效制剂不会导致生长激素在体内的蓄积 Nutropin Depot 在其临床试验中的多次注射后的峰值和谷值浓度说明，长效生长激素的使用不存在GH、IGF-I、IGFBP-3 等的蓄积1 LB03002 rhGH缓释剂在治疗3个月后发现，与第一次用药相比，此后每次给药后，药物浓度的曲线下面积未发生显著的改变2 三种长效制剂注射后GH 血药浓度的变化 短效生长激素长期治疗的不良反应与短期治疗无显著差异 NCGS以及KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道 KIGS 对短效生长激素治疗20年的随访报道 长效生长激素的不良反应疾病谱与短效生长激素一致 Nutropin Depot 的III 期临床试验 Nutropin Depot 对74例儿童GHD 患者进行为期1年的III期临床试验，不设阴性或阳性对照 74例受试者中69例 (93.2%)完成6个月的临床试验， 56例(75.7%) 完成1年的临床试验 Nutropin Depot治疗过程中出现的不良反应与之前报道的短效生长激素的一致 Nutropin Depot 的III 期临床试验 Nutropin Depot较常见不良反应为：注射局部疼痛 (将近100%)、头痛 (13%)、恶心 (13%)、下肢痛 (10%)和呕吐 (8%) 其他不良反应为桥本氏甲状腺炎、碱性磷酸酶升高，均在6个月内发生 高剂量组 16人(44%)，低剂量组26人(68%) 检测抗rhGH 抗体阳性，但滴度较低，均低于2mg/L，不影响生长激素疗效 使用Nutropin Depot 3个月后IGF-I水平达稳态 LB03002 在欧洲的 II/IIIa 期 临床试验中的安全性问题 在51例儿童GHD患者中进行的为期3年的临床试验 LB03002 与短效生长激素不良反应疾病谱一致 注射部位局部反应绝大多数为轻度、一过性的，2-3天后自行缓解 未出现药物相关抗体 实验室指标，包括空腹血糖、糖化血红蛋白等与基线时相似 ——在3年的治疗过程中，LB03002 被证明是安全的、能够良好耐受的 PEG化生长激素 PHA-794428 在成人GHD 中安全性良好 PHA-794428 的PK/PD 试验中 7例成人GHD 患者均能良好的耐受PHA-794428 治疗 发生2例不良反应：轻度腹泻和轻度眩晕 无相关抗体：无抗PHA-794428 或抗rhGH 抗体产生 无注射部位局部反应 金赛生长激素制剂的不良反应分析 金赛药物信息管理系统中GHD 患者不良反应报道 金赛药物信息管理系统中GHD 患者不良反应报道 PEG 分子的代谢 PEG 分子的代谢 肝脏和肾脏均参与PEG 的清除，分子量 ≤190 kDa 的PEG， 在肾脏的清除是主要的，肝胆系统是次要的 肾脏 胃肠外给药的PEG 经肾脏排泄，清除率因分子量大小和注射部位的不同而不同1 肝脏 由乙醇脱氢酶2等 缓慢氧化 PEG 化学修饰药物的代谢 代谢器官：肾脏1和肝脏2 对PEG 化学修饰药物的体内代谢途径尚未完全了解 对与生物制品结合的PEG 的放射标记不可行 PEG 化学修饰的生物制品剂量很低 PEG 亦存在于人体日常接触的物质当中 ——导致目前对PEG 药物的追踪很困难 Peginterferon alpha-2b 主要经肾脏清除 PEG 化学修饰是安全的 PEG 分子本身对人体是安全 在未结合状态，聚乙二醇是一个安全的制剂，被广泛用作药物的赋形剂，也用于儿童治疗便秘或做结肠镜检查前准备 常规剂量的PEG化药物是安全的，但高剂量时，可能会有肾脏毒性，导致急性肾小管坏死 常规使用剂量是引起肾脏毒性的PEG剂量的1/600 (治疗指数为600) PEG 化学修饰是安全的 PEG 化学修饰本身不会增加额外的风险 任何一个新的化学药物，安全性主要看化学性质 (PEG 活化部分，PEG 轭合物，PEG 链的长度)，剂量和给药模式。所以每一个新的衍生物均需要独立的研究 对PEGylated interferon alpha-2a 和PEGylated asparaginase等药物的安全性研究说明，PEG化药物引起的副作用与未PEG化的药物相似——PEG化学修饰并未增加新的副作用 PEG 化学修饰是安全的 √ 甲状腺功能低下 √ √ 水肿 √ 注射局部反应 √ 过敏 √ 特发性颅内高压 √ 间歇性跛行 √ 色素沉着 √ 关节痛 1年以上 1年 6个月 3个月 1个月 金赛药业对上市的短效生长激素，金磊?赛增? 的长期随访表明，在GHD