蛋白质配体结合位点柔性系统分析及分子柔性对接方法发展和应用.pdf

目录 摘要}……………………………………………………………………………………………………………………………………．．1 Abstract…………………………………………………………………………………………………………………………………3 第一章前言…………………………………………………………………………………………．．6 第一节分子对接研究概述……………………………………………………………………………6 1．1计算机虚拟筛选在药物发现中的作用…………………………………………………………一6 1．1．1新药研发流程…………………………………………………………………………………．．6 1．1．2高通量筛选与虚拟筛选………………………………………………………………………一7 1．2分子对接概述………………………………………………………………………………………9 1．2．1近似处理配体柔性的算法……………………………………………………………………．10 1．2．2近似处理受体柔性的算法………………………………………………………………………11 1．2．3打分函数概述…………………………………………………………………………………15 第二节蛋白质柔性研究概述………………………………………………………………………．19 2．1分子识别的三种学说……………………………………………………………………………19 2．2蛋白质柔性研究的重要性………………………………………………………………………21 2．3蛋白质柔性研究的现状…………………………………………………………………………22 第三节PIMl激酶及抑制剂概述……………………………………………………………………25 3．1PIM原癌基因家族………………………………………………………………………………．25 3．2PIM基因的表达和翻译…………………………………………………………………………．28 3．3PIM激酶活性的翻译后调节……………………………………………………………………．29 3．4PIM激酶阻止细胞凋亡的途径…………………………………………………………………．29 3．5PIMl激酶的结构特征……………………………………………………………………………30 3．6PIM激酶抑制剂…………………………………………………………………………………．35 第二章蛋白质柔性在分子识别过程中的系统分析………………………………………………。40 第一节研究材料和方法……………………………………………………………………………．41 1．1蛋白质晶体配体结合位点构象集合的建立……………………………………………………4l 1．2蛋白质结构信息的分析…………………………………………………………………………44 1．2．1残基三维坐标均方根偏差……………………………………………………………………44 1．2．2标准化B-factor值……………………………………………………………………………．．44 1．2．3残基溶剂可接触程度…………………………………………………………………………44 1．2，4残基之间接触的频率…………………………………………………………………………45 1．3蛋白质．配体小分子相互作用描述符…………………………………………………………一46 1．3．1蛋白质和配体之间的相互作用项……………………………………………………………．．46 1．3．2蛋白质和配体之间的空间位阻………………………………………………………………．46 1．4配体小分子二维相似性分析……………………………………………………………………47 1．s多重时间尺度蒙特卡洛算法预测残基柔位……………………………………………………．47 第二节研究结果及讨论……………………………………………………………………………．49 2．1Flex-Site DB的概述………………………………………………………………………………．．49 2．2Flex-SiteDB的网页界面…………………………………………………………………………50 2．3配体结合位点在配体结合前后的构象变化……………………………………………………56 2．4配体结合位点在结合不同配体时的构象变化…………………………………………………58 2．s鉴定配体结合位点的柔性残基…………………………………………………………………60 2．s．1配体结合位点柔性残基的最大数目……………………………………