帕金森病相关LRRK2的遗传特征分析.pdfVIP

中华临床医师杂志 电子版 2013 年12 月第7 卷第24 期 Chin J Clinicians Electronic Edition ,December 15,2013,Vol.7,No.24 ·11821 · ·摘译· 帕金森病相关LRRK2 的遗传特征分析 刘骏 曹园 邹海强 一、介绍 率，也在于其与散发性迟发型“典型”帕金森病相关。 帕金森病（PD ）是一种常见的神经退行性疾病，影响着大 G2019S 位于MAPKKK 结构域，最初被发现存在于两个不 约 1%～2% 的 65 岁或以上的人群。其临床表型以黑质致密部 相关的白人家族中（北美英国人和德系犹太人血统）以及13 名 （SNpc ）多巴胺能神经元进行性丢失及影响认知功能与自主神 个体（来自美国，挪威，爱尔兰和波兰），他们全都显著共享 经系统的功能为主要特征。探究帕金森病遗传因素的研究至今 一种疾病相关的单体型。不久后发现G2019S 在北美、欧洲以 已确认了6 种基因，即α-突触核蛋白（SNCA），帕金蛋白抗体 及英国的帕金森病患者中呈现出高频率。G2019S 被发现于5.6% （PARK2 ），PTEN诱导激酶1 （PINK1 ），DJ-1 癌基因（DJ-1 ）， （20/358 ）患家族性帕金森病的北美家庭和6.6% （4/61 ）有常染 富亮氨酸重复激酶 2 （LRRK2 ）和 13A2 型ATP 酶基因 色体显性遗传帕金森病的意大利、巴西和葡萄牙家庭。而更令 （ATP13A2 ）。特别是LRRK2 基因已成为解释帕金森病病理机 人惊讶的是，G2019S 还存在于 1.7% （8/482 ）有偶发性帕金森 制的一个重大因素，在北非阿拉伯人群中多达41% 的偶发性帕 病的英国患者中。 金森病患者具有该基因突变。虽然目前已知LRRK2 是帕金森病 1．全球分布频率：研究发现G2019S 存在一个全球性的分 的一个主要致病基因，但其蛋白产物LRRK2 的作用尚不明了。 布（图 1）。最近，有学者对跨5 大洲含32 个国家的68 项研 在这篇综述中，我们列出了在LRRK2 研究方面的一些重要发 究进行了一次系统回顾，以确定基因突变的人群特异性及其中 现，如致病性突变，奠基者效应，关联表型和基因检测等问题。 尚有可能存在的可供参考的部分。这些频率研究揭示了G2019S 二、PARK8P 基因座的定位 突变在频率和人群特异性上存在着很大的变化。G2019S 频率范 舩山和他的同事对一个大的日本家族（相模原市家族）进 围被发现在一些研究中从无病例到存在于 35.7%患偶发性帕金 行了全基因组连锁分析。他们在染色体 12p 获得的 LOD 值为 森病的北非阿拉伯人和42%患家族性帕金森病的突尼斯阿拉伯 4.32 ，同时还对染色体 12p 进行了额外标记和多点连锁分析验 -柏柏尔人中。在对照组中，G2019S 最高频率被发现存在于以 证；最终他们将 LRRK2 的基因座-Park8 ，定位于 12p11.2～ 色列人（2.4% ）和阿拉伯-柏柏尔人（2% ）中。 q13.1 区间。相模原市家族表现出了外显率减少的常染色体显性 在欧洲，对西班牙人群的一项研究报告称，G2019S 突变的 遗传性帕金森病，同时疾病相关性单体型在未正常个体中也被 最高频率在家族性和散发性病例中分别为18.7%和6.1% 。在美 观测到。Zimprich 等是第一个提示LRRK2 是帕金森病的一个常 国，犹太和西班牙裔群体表现出的频率最高。在亚洲国家， 见原因的学者，他们发现，在 21 个被研究的白人家族中，有 G2019S 的频率为最低。到目前为止，只有三项针对撒哈拉以南 10 个家族