一类双氯芬酸类似物环氧合酶抑制剂作用模式的理论研究.pdfVIP

第 ３８卷 第 １期 北京化工大学学报（自然科学版） Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．１ ２０１１年 ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ） ２０１１ 一类双氯芬酸类似物环氧合酶抑制剂作用 模式的理论研究 李顺来　王存铎　李秀艳　杜洪光 （北京化工大学 理学院，北京　１０００２９） 摘　要：基于 １ＰＸＸ晶体结构以及以晶体中双氯芬酸 ＤＩＦ７０１为模版的双氯芬酸类似物 ２型环氧合酶（ＣＯＸ２）抑 制剂的结构，利用药效团和自组织分子力场分析方法，探讨了ＣＯＸ２与抑制剂的相互作用模式。建立了双氯芬酸 药效团模型和 ＣＯＸ２抑制剂三维定量构效关系模型，并且两种方法所得的模型吻合；确定的ＣＯＸ２与抑制剂的作 用模式，可以指导抑制剂的设计，用于开发抗炎药物。 关键词：双氯芬酸类似物；药效团；分子力场；环氧合酶２；抑制剂 中图分类号：Ｒ９１４ 引　言 １　计算方法 炎症是机体对各种炎性刺激引起的组织损害而 本文研究的双氯芬酸类 ３６个 ＣＯＸ２抑制剂的 产生的一种基本的病理过程，也是一种常见病、多发 结构和活性数据均来自文献［３］，双氯芬酸类化合 病。治疗关节炎疼痛和炎症最常用的一类药物是非 物的结构、取代情况及其活性数据见图１和表 １。 ［１－２］ 甾体抗炎药 ＮＳＡＩＤｓ 。双氯芬酸是一种具有确 切抗炎止痛作用的非甾体类药物，和其他三环类等 非甾体类药物相比具有较强的卓越的抗炎止痛效果 和良好的安全性、耐受性。目前该类型药物已成为 应用最广泛的非甾体药物之一，并被一些研究者认 为是抗炎药中的一种重要的代表性药物。２００３年 图１　双氯芬酸类化合物的结构 该类型又有新药氯美昔布上市，表明该类型药物还 Ｆｉｇ．１　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｄｉｃｌｏｆｅｎａｃａｎａｌｏｇｕｅｓ 有进一步经改造和修饰发展成新药的潜能。 本文首先采用基于受体的药效团研究方法，对 目前，有关双氯芬酸类 ２型环氧合酯（ＣＯＸ２） 已有的双氯芬酸和 ＣＯＸ２酶的复合物晶体结构 ［３］ （ＰＤＢ：１ＰＸＸ）进行结构分析，使用 ＬｉｇａｎｄＳｃｏｕｔ软 抑制剂仅有过二维定量构效关系的研究报道 。 有关双氯芬酸类 ＣＯＸ２抑制剂的药效团［４］和自组 件［６］生成相应药效团模型。接着采用 ＰＣＭｏｄｅｌ软 ［５］ 件，以双氯芬酸和 ＣＯＸ２酶的复合物晶体结构 织分子力场 作用模式研究还没有过完整的文献 报道。本文拟对双氯芬酸类 ＣＯＸ２抑制剂进行药 （１ＰＸＸ）中的双氯芬酸活性构象为母版，构建了３６ 效团和自组织分子力场研究，期望找到此类药物有 个抑制剂分子的何构型，并用 ＭＭＦＦ９４力场对分子 效的药效团信息以及药物与受体 ＣＯＸ２酶分子之 结构进行全优化。通过与活性最高的化合物 １作为 间作用模式的规律，为新型双氯芬酸类 ＣＯＸ２抑制 参照分子进行比较，确定每个抑制剂的活性构象，并 剂的设计合成提供可行的理论依据。 根据每种构象的叠合，确定各抑制剂的结合方式。 自组织分子力场分析由ＳＯＭＦＡ２软件［５］完成。在 所有的研究中，都产生立体场和静电场势的ＱＳＡＲ， 收稿日期：２０１０－０４－０７