沈晋明 制药灌装环境控制.pptVIP

无菌灌装环境控制 保证灌装环境无菌是关键 整个生产环境控制（全室控制） 采用局部净化装置 提高灌装环境洁净度级别 如何应对GMP挑战？ 无菌灌装环境控制 无菌灌装环境控制 无菌灌装过程中，人是最大的微生物污染源 最大程度的减少人自身的污染 减少无菌生产操作人员对产品的危害， 一般从四种途径出发寻求解决方法： 把人员从无菌环境隔离 限制人员对无菌产品的感染 不让人员进入无菌环境 这三种方法的组合 限制人对无菌产品感染 无菌灌装环境隔离 思路：灌装生产环境实体（物理）隔离 隔离技术（Isolation Technology）早在20世纪80年代就出现，以全封闭局部控制理念替代了全室控制 从控制理念讲，完全隔离的隔离技术是最有效的。因此隔离器（Isolator）是最早出现的一种全封闭隔离装置，内为单向流，对外保持微正压，可达到ISO 5级标准，工作人员仅依靠手套孔操作，使装置内部高洁净度不受外界影响。隔离器对外环境的要求为不低于ISO 8级。 软性无菌隔离环境 无菌隔离环境局限 隔离器是实现无菌灌装的先进技术，要真正实现全封闭隔离，必须使隔离装置完全适合于工艺生产，实行全自动化，实时监控，定期消毒 隔离器在消毒、检漏、工效以及进入装置的灵活性等方面都存在不足 不是所有生产工艺都可以实现全封闭隔离控制 本意为隔断人员与无菌灌注接触而设置的手套在实际生产中却往往成了主要的污染途径，手套失效也很常见的。这是致命的。 无菌灌装环境控制 在保证隔离装置有效性的前提下，为便于消毒、检查以及灵活进出装置，研发了一种新型隔离装置：干预受限的屏障系统 RABS（Restrictive Access Barrier System） 这是20世纪90年代初由法国的一家设备生产商为药品生产而设计的 RABS参照国际生产力促进协会（ISPE）为美国食品和药品管理局（FDA）确立的定义而设计。 无菌灌装环境控制 RABS的定义有以下7项标准 硬性隔板，在生产和操作人员之间形成实体的隔离； 单向流，达到ISO 5洁净度级别； 采用手套和自动装置，以避免灌注时人员进入； 设备的传输系统应能避免产品暴露在不洁净的环境中； 表面高度消毒处理； 环境达到ISO 7洁净级别； 干预极少，且在干预后需及时清除污染，门要上锁。 RABS无菌环境控制 RABS直到2005年才被ISPE正式定义，是一种介于传统洁净室和隔离器之间的技术 是一种先进的无菌灌装隔离设备，相对于传统洁净室而言，它可以提供一个较小的洁净环境，从而降低对产品、容器的污染。 RABS可以实现象隔离器的封闭状态，将污染降低到最小，也可以在必要情况下进行人为干预的操作。可见RABS技术不仅能满足无菌灌注技术，而且能节省成本，具有一定灵活性 RABS无菌环境控制 RABS最大的特点就是采用生物洁净技术，建立一个无菌工艺的受控环境 这在美国药典1116和欧盟GMP的附录一内都有明确规定，能够形成一个半密闭的正压区域，而这种区域可以提供无菌空气，进出口严格控制，限制人为干预，且在区域中的空气压力、悬浮颗粒以及微生物状况进行监控。 RABS无菌环境控制 RABS分为两种形式 一种是 “被动型”（passive RABS，无送风装置），隔离装置内空气处理系统是引入外部洁净室的空气经过高效过滤器过滤送至关键区域，且达到ISO 5洁净度级别。通常用于改进（或改造）灌注生产线。 另一种 “主动型”（Active RABS，自带送风装置），通常附有一套传输装置，用于传输包材，灌注容器，以及一些内部环境监测设备等等。隔离装置内送风不直接取自室内空气，而是来自于独立的空气处理系统。 无论对于主动型的，还是被动型的，都需对RABS进行连续的微生物控制。 无菌生产环境控制 RABS对于Isolator 的三项改进 单向流通 气流屏障 易于进入 RABS无菌控制三大特点 （1）单向流 装置内无菌单向气流垂直于灌注生产流线方向，气流速度可以控制，使无菌空气象活塞一样可以连续地在装置内排除悬浮微生物且不断地更新。 在避免了完全密闭的同时，持续的单向流延长了无菌条件的时间，即使富营养性的食品灌注也可以连续生产72小时，中间不必停工进行清洗、消毒作业。 RABS无菌控制三大特点 （2）屏障区 与传统的隔离装置不同的是，RABS装置并不是完全密闭的，具有一道由操作间正压控制的气流屏障，称为屏障区。 无菌区的四周是屏障区，而屏障区也处在单向流通的控制之下。屏障区是一个辅助的保护屏障，有效阻挡外部污染，对无菌灌注容器起保护作用，也方便了装置的清洁和维护作业。 RABS无菌控制三大特点 （3）可干预 灌注生产线的心脏区域——无菌区，生产时只能通过在灌装线的关键部位设置手套箱进行人为干预。其它所有的部位如产品的处理工位和生产线进出点，都可